Regulating human mammary epithelial stem cells transformation : an interplay between extrinsic and intrinsic signals

par Flora Clément

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire

Sous la direction de Véronique Maguer-Satta.

Soutenue le 05-05-2017

à Lyon , dans le cadre de École Doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon) , en partenariat avec Université Claude Bernard (Lyon) (établissement opérateur d'inscription) et de Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon (laboratoire) .

Le président du jury était Alain Puisieux.

Le jury était composé de Fatima Mechta-Grigoriou, Guy Mouchiroud.

Les rapporteurs étaient Cathrin Brisken, Vincent Cavailles.

  • Titre traduit

    La régulation des cellules souches épithéliales mammaires humaines : un jeu entre signaux extrinsèques et intrinsèques


  • Résumé

    L'incidence, le coût et l'issue fatale dans un nombre encore trop élevé de cas font du cancer un problème majeur en santé publique. Malgré les progrès réalisés dans le développement de thérapies ciblées, la plupart des cancers rechutent, vraisemblablement à cause de l'échappement des cellules souches cancéreuses (CSC) qui survivent et régénèrent la tumeur. L'enjeu clinique en cancérologie aujourd'hui est d'éliminer les cellules souches cancéreuses en épargnant les cellules souches normales. Pour atteindre cet objectif, il est primordial de comprendre leurs mécanismes spécifiques de transformation. Nous évaluons dans mon équipe de recherche l'implication du microenvironnement dans la transformation et la résistance des CSC épithéliales, à travers les effets de facteurs solubles et de contacts cellulaires : l'enzyme CD10, et la voie des BMPs (Bone Morphogenetic Proteins).Notre équipe étudie le rôle du dialogue permanent entre la CS normale et son microenvironnement qui régule la prolifération, et la survie des CS. Nous utilisons la glande mammaire et la prostate comme systèmes modèles car ces deux types d'épithélium présentent des similitudes, ce qui nous permet d'aborder la question de l'apparition et la résistance des CSC dans deux modèles tumoraux correspondants. Des dérégulations de la voie des BMPs, comme de l'enzyme CD10 sont observées dans ces tumeurs. Enfin, nous cherchons à comprendre comment les dérégulations de la voie des BMPs apparaissent, en s'intéressant principalement aux facteurs pouvant modifier directement le microenvironnement, tels que les polluants présents dans l'environnement (bisphénols, benzoapyrène)


  • Résumé

    It has been shown for a number of cancers that a cell population characterized by stem cell (SC) properties and therapeutic resistance is likely responsible for relapse several years after treatment. Current therapies kill most of the tumor cells, but fail to eradicate the so-called cancer stem cells (CSC). Therefore a complete cure of the disease will require the eradication of the tumor-sustaining CSC. We propose to study these CSC in the context of breast cancer as the existence of CSC as already been highlighted in this epithelia.CD10 is a membrane enzyme able to cleave several peptide of the microenvironment (such as oxytocin, bombesin, enkephalin.. ) that can also interact with intracellular signalling pathway through its direct interaction with PTEN. Our results, and those of the literature, indicate that CD10 enzyme controls the fate of SC and is deregulated in normal breast and cancerous tissues. We showed that CD10 membrane expression allows the maintenance of immature cells partly through its enzymatic function that inhibits mammary stem cells differentiation. As CD10 has been described in breast cancer initiation, progression and resistance, we then decided to test the role of CD10 in tumor context. Our strategy consists in flow cytometry cell sorting for CD10+/CD10- cells to compare the functional properties of both sub-population. Only CD10+ cells are able to regenerate both CD10+ and CD10- subpopulations, and CD10+ cells exhibit higher expression of immature genes. Interestingly, modulating CD10 using stable expression of CD10 in our models and Sh strategies do not mimick the normal functions of CD10, indicating that CD10 could be more a marker of a certain population with immature properties prone to transformation rather than a driver. To better characterize the role of CD10 in luminal breast transformation, we developed a new human mammary model, initiated from immature cells to obtain transformed luminal epithelial cells and their resistant counterpart. We observed a higher level of CD10 expression during mammary epithelial cell transformation process. We then performed a microarray on CD10+ and CD10- subpopulations. Preliminary analysis seems to confirm that CD10 is a potential marker for a stem cell population prone to transformation rather than a direct driver of the cell transformation



Le texte intégral de cette thèse sera accessible librement à partir du 03-03-2021

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