Voie de signalisation de TLR4 et Rig I dans le neuroblastome : rôle biologique, valeur pronostique et utilisation dans les thérapeutique ciblées
Auteur / Autrice : | Tala Shekarian |
Direction : | Christophe Caux |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Immuno-oncologie |
Date : | Soutenance le 27/03/2017 |
Etablissement(s) : | Lyon |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon ; 1999-....) |
Partenaire(s) de recherche : | établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....) |
Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon | |
Jury : | Président / Présidente : Christine Delprat |
Examinateurs / Examinatrices : Fathia Mami-Chouaib | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Marc Grégoire, Roch Houot |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Résumé
L'apport des anticorps immunomodulateurs ciblant PD-1, PD-L1 et CTLA-4 ont récemment révolutionné la prise en charge thérapeutique du cancer. Cependant, seule une minorité de patients développent des réponses objectives à ces traitements. Par conséquent, de nouvelles innovation thérapeutiques sont nécessaires afin d'augmenter l'immunogénicité des tumeurs et de surmonter la résistance à la thérapie contre les anticorps immunomodulateurs. Les propriétés oncolytiques de certains virus peuvent être exploitées afin de permettre un amorçage de l'immunité anti-tumorale. Différents virus oncolytiques (OVS) sont actuellement en développement clinique intense en combinaison avec des thérapies par anticorps immunomodulateurs. Nous avons trouvé qu'un vaccin viral pédiatrique disponible dans le commerce a des propriétés oncolytiques. Ce virus pédiatrique peut tuer directement les cellules cancéreuses, avec des caractéristiques de mort cellulaire immunogène. De plus, ce virus a des propriétés pro-inflammatoires et peut activer la voie NF-kB indépendamment des voies de danger cellulaire (TLR et IRF). Ces propriétés biologiques in vitro se traduisent in vivo en une activité anti-tumorale. L'Injection intra-tumorale du vaccin a des effets anti-tumoraux directs mais également à médiation immunitaire. De façon intéressante, dans des modèles de souris immunocompétentes porteuses de tumeurs murines, l'injection intra-tumorale de vaccin a un effet synergique avec des anti CTLA-4 permettant la guérison de 100% des souris. Les vaccins sont des produits pédiatriques et adultes de grade clinique. Par conséquent, des stratégies de vaccination in situ par injection intra-tumorale pourraient être rapidement mises en clinique