Le cordon ombilical : une source alternative de cellules souches/stromales mésenchymateuses dans le traitement du choc septique ?

Umbilical cord : a new source of mesenchymal stem/stromal cells in the indication of septic shock?

• Auteur / Autrice : Caroline Laroye
• Direction : Sébastien Gibot, Loïc Reppel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 22/12/2017
• Etablissement(s) : Université de Lorraine
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale BioSE - Biologie, Santé, Environnement
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Ingénierie moléculaire et physiopathologie articulaire (Vandœuvre-lès-Nancy) - Défaillance cardiovasculaire aigüe et chronique (Vandoeuvre-lès-Nancy)
• Jury : Président / Présidente : Florence Sabatier-Malaterre
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Stéphanie Nguyen Quoc
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Florence Sabatier-Malaterre, Stéphanie Nguyen Quoc

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cordon ombilical

Moelle osseuse

Cellules stromales mésenchymateuses

Choc septique

Mots clés libres

Choc septique

Cellules souches mésenchymateuses

Moelle osseuse

Gelée de Wharton

Grade clinique

Septic shock

Mesenchymal stem cells

Bone marrow

Wharton’s jelly

Good manufacturing production

Résumé

Le choc septique est actuellement la dixième cause de mortalité à travers le monde à égalité avec les infarctus du myocarde. Sa physiopathologie extrêmement complexe, entrelaçant un état pro-inflammatoire et anti-inflammatoire, rend caduque l’action des thérapeutiques conventionnelles. En ce sens, les recherches s’orientent vers les thérapeutiques innovantes et notamment les cellules souches/stromales mésenchymateuses (CSM). En effet, les études murines ont mis en évidence que les CSM étaient en mesure, notamment par leurs actions paracrines, d’améliorer la survie, la défaillance d’organes mais également la bactériémie de souris soumises à un choc septique. Cependant, les propriétés des CSM varient en fonction du tissu dont elles sont issues et particulièrement selon qu’elles proviennent de tissus fœtaux (cordon ombilical, placenta, liquide amniotique) ou adultes (moelle osseuse, tissu adipeux...). Ainsi, notre premier objectif a été de comparer, dans un modèle murin de choc septique, l’action des CSM issues de la moelle osseuse (MO) à celle des CSM issues de la gelée de Wharton (GW) du cordon ombilical. Cette étude murine a permis de mettre en évidence une action quelque peu différente, entre les CSM-GW et les CSM-MO, sur la physiopathologie du choc septique sans que pour autant, l’une des deux sources de CSM, ne se dégage significativement de l’autre en termes d’efficacité. Cependant, en raison de leur importante capacité de prolifération et de l’accessibilité du tissu source, les CSM-GW apparaissent comme étant nettement plus avantageuses que les CSM-MO. En conséquence, notre deuxième objectif a été d’évaluer l’action des CSM-GW dans un modèle porcin de péritonite afin de se rapprocher un peu plus près de la clinique humaine. Cette étude, menée en double aveugle et en présence continue d’un médecin réanimateur expérimenté, a permis de mettre en évidence que les CSM-GW, produites en grade clinique et utilisées juste après décongélation, étaient en mesure d’améliorer la survie, les paramètres hémodynamiques ainsi que les défaillances d’organes, selon un mécanisme d’action différent de celui rapporté par les études murines

Septic shock, equal to the myocardial infraction, is currently the tenth cause of death in the world. The pathophysiological complexity of this syndrome, with a simultaneous pro and anti- inflammatory state, results in the failure of conventional treatments. In this sense, research is focusing on innovative therapeutics agent, including mesenchymal stem cells (MSC). Indeed, murine studies of septic shock showed that MSC improve organ injuries, bacteremia and survival by notably a paracrine mechanism. However, MSC properties vary according to the source tissue, especially if they are derived from a fetal tissue (Wharton’s jelly (WJ), placenta amniotic fluid) or an adult tissue (bone marrow (BM), adipose tissue...). Our first objective was to compare, in a septic shock murine model, the effect of BM-MSC with that of WJ-MSC. Although some differences were observed, the same efficiency was demonstrated between these two sources. However, WJ-MSC present large advantages in comparison to BM-MSC due to their important proliferation capacities and potential quantities of umbilical cord donation. Consequently, our second objective was to investigate the effect of WJ-MSC administration in a relevant pig model of peritonitis in order to better mimic a clinical approach in humans. This study, conducted in double-blind and in presence of an experimented intensivist, showed that WJ-MSC produced in clinical grade and used immediately after thawing, improve survival, hemodynamic parameters and organ injuries by another action than that described in murine studies