Caractérisation au moyen d'outils mathématiques des effets vasculaires du bevacizumab à des fins d'optimisation des protocoles thérapeutiques dans le cas des tumeurs cérébrales

par Karima El Alaoui Lasmaili

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Béatrice Faivre et de Noémie Thomas.

Soutenue le 04-04-2017

à l'Université de Lorraine , dans le cadre de École doctorale BioSE - Biologie, Santé, Environnement , en partenariat avec Centre de recherche en automatique (Nancy) (laboratoire) .

Le président du jury était Jacques Felblinger.

Le jury était composé de Gilles Pagès, Andreas Bikfalvi, El-Hadi Djermoune, Sébastien Benzekry, Nathalie Lassau.

Les rapporteurs étaient Gilles Pagès, Andreas Bikfalvi.


  • Résumé

    L’objectif principal de ce travail de thèse a été de caractériser les effets de l’anti-VEGF Bevacizumab (Avastin) sur le réseau vasculaire tumoral in vivo, au cours du temps, à l’aide du modèle de la chambre dorsale chez la souris nude. Les images du réseau vasculaire tumoral acquises par microscopie intravitale ont été analysées par un algorithme de traitement d’images développé au sein de notre équipe, permettant de mettre en évidence les modifications morphologiques induites par le traitement et d’isoler des paramètres discriminants de la « normalisation » vasculaire, par comparaison à un réseau vasculaire sain. La période de « normalisation » vasculaire détectée par notre outil a été confortée par l’analyse de la fonctionnalité des vaisseaux sanguins au cours du temps, in vivo et par une analyse immunohistochimique des vaisseaux sanguins tumoraux et du tissu tumoral. A travers des essais préliminaires in vivo, en regard des résultats de ce travail concernant une fenêtre de "normalisation", nous avons cherché à vérifier l'hypothèse d'un bénéfice d'un traitement anti-VEGF préalablement à la thérapie photodynamique (PDT) sur des tumeurs de glioblastome xénogreffées en sous-cutané et en chambre dorsale. L'efficacité de la PDT est décrite comme étant dépendante d'une d'oxygénation tumorale suffisante et d'une distribution maximale de l'agent photosensibilisant au coeur des tumeurs. Parallèlement à ces travaux, nous avons cherché en équipe pluridiscilinaire à développer un modèle mathématique de la réponse au bevacizumab à partir de données biologiques réelles obtenues sur le même modèle in vivo et permettant pour l'avenir de simuler les réponses à différentes doses et différentes durées de traitement, toujours à des fins d'optimisation des protocoles thérapeutiques

  • Titre traduit

    Characterization of the vascular effects of Bevacizumab by the means of mathematical tools for the optimization of therapeutic protocols in the case of brain tumors


  • Résumé

    The main aim of this work was to characterize the effects of the anti-VEGF Bevacizumab (Avastin) on the tumor vascular network, in vivo, over time, thanks to the skin fold chamber model on the nude mouse. Images of the vascular network obtained using intravital microscopy were analyzed par a dedicated image processing algorithm developed within our research team, allowing to highlight the morphological modifications induced by the treatment and to isolate discriminating parameters of the vascular "normalization", by comparison to healthy vascular networks. Le vascular "normalization" period detected with our tool was comforted by the analysis of the functionality of the blood vessels over time, in vivo and by an immunohistochemical analysis of the blood vessels and of the tumor tissue. In preliminary in vivo experiments, we tried to verify the hypothesis of the benefits of an anti-VEGF treatment prior to photodynamic therapy (PDT) on glioblastoma xenografts implanted subcutaneously or in the skin fold chamber. The efficacy of PDT is described as being dependent on tumor oxygenation and on the distribution of the photosensitizing agent within the tumor. In paralel to this work, we tried as a pluridisciplinary team to develop a mathematical model of the tumor response to bevacizumab using biological data obtained on the same in vivo model et that will allow in the future to simulate the response for different doses and different treatment durations, for the optimization of therapeutic protocols


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