Étude du rôle des facteurs de transcription ETV4 et ETV1 de la famille ETS dans le processus tumoral de cancers hormono-dépendants : le cancer du sein, la progression métastatique du cancer de la prostate

Study of the role of transcription factors ETV4 and ETV1 of the ETS family in the tumor process of hormone-dependent cancers : breast cancer, metastatic progression of prostate cancer

• Auteur / Autrice : Mandy Dumortier
• Direction : Anne Chotteau-Lelièvre
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Moléculaire et Structurale, Biochimie
• Date : Soutenance le 21/12/2017
• Etablissement(s) : Lille 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Mécanismes de la tumorigenèse et thérapies ciblées (M3T)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Fusion de gènes

Métalloprotéinases

Croissance

Métastases

Cancérogenèse

Physiopathologie

Prostate -- Cancer

Étiologie

Cancer du sein

Facteurs de transcription

Mots clés libres

Facteurs de transcription ETS

Hormonodépendance

Gènes cibles

Résumé

Les facteurs ETV1, 4, 5 sont souvent associée au développement de cancers. Le 1èr projet porte sur ETV4 et MMP13 en tant que gène cible et relais potentiel de l’effet pro-tumorigène d’ETV4 dans la tumorigenèse mammaire. ETV4 est surexprimé dans le cancer du sein et est associé à un mauvais pronostic, mais les événements impliqués sont encore peu connus. ETV4 contrôle l’expression de nombreux gènes comme MMP13. Cette étude a permis de montrer que MMP13 est un gène cible d’ETV4. En effet, la surexpression de MMP13 contribue aux effets pro-tumorigène et l’inhibition de MMP13 dans un contexte de surexpression de ETV4 diminue son impact. Enfin, l’étude effectuée dans la cohorte de patiente associe la surexpression d’ETV4 et de MMP13 à un cancer de mauvais pronostic. Le 2ème projet porte sur l’implication d’ETV1 dans la progression métastatique du cancer de la prostate (CaP). Les fusions de gènes impliquant les facteurs ERG et ETV1 sont présentes dans ≈50% et 10% des cas respectivement, ETV1 est présent à 50% sous sa forme pleine longueur et à 50% sous une forme tronquée. Les études ne présageant pas de différences entre les fusions ERG et ETV1. Dans ce contexte, mon 2ème sujet d’étude porte sur la recherche de l’implication du facteur ETV1 (pleine longueur ou tronquée) dans la formation des métastases du CaP et la recherche de gènes cibles impliqués, le tout en comparaison avec les données sur ERG. Cette étude nous a permis de mettre en évidence une différence en terme d’agressivité entre les 2 formes d’ETV1 in vitro et in vivo. Cependant la fusion étant peut représentée, les résultats récolté dans la cohorte ne peuvent permettre de confirmer cette différence d’agressivité.

ETV1, 4, 5 transcription factor are overexpress in various cancer. The first part is focus in MMP13 like target gene, potentially implicated in the mammary tumorigenesis induced by ETV4. Thus we show, the regulation of MMP13 expression by ETV4. Next we show that ETV4 promotes the mammary tumorigenesis and that MMP13 is a relay. In fact, the overexpression of MMP13 is implicate in pro-tumorigenesis effect and the repression of MMP13 in context of ETV4 overexpression decreases this effect. This approach was completed by the injection of cells in mice and show MMP13 mediate the pro-tomorigene effect of ETV4. We analysed expression of MMP13 and ETV4 in primary breast tumors and show the overexpression concomintant of ETV4 and MMP13 are associated with a poor prognosis. The second part of our study is about the ETV1 factor, in the progression of metastasis of prostate cancer (PCa) and the research of involved target genes. Gene fusion involving ERG and ETV1 and their overexpression are frequent in PCa and occur in 50% and 10% of cases respectively. To understand the role of ETV1, in comparison with available data on ERG, differents PCa cells overexpress or repress ETV1 were used. We have shown that the ETV1 factor enhance tumorigenesis capacities PCa cell lines and her truncated form has opposite effects. ETV1 full-lenght (FL) induces more bones metastasis formation than her truncated form. The expression of ETV1, and his truncated form was study in PCa samples. We confirmed the pro-tumorigenic statute of ETV1 factor in PCa and we defined differences beetwen FL and truncated length and complet the comprehension of the ETV1 function in the formation of bones metastasis of PCa.