Rôle de la molécule APRIL dans le développement des hémopathies malignes B

par Benoît Manfroi

Thèse de doctorat en Virologie - Microbiologie - Immunologie

Sous la direction de Bertrand Huard.

Soutenue le 05-09-2017

à Grenoble Alpes , dans le cadre de École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble) , en partenariat avec Institut pour l'avancée des biosciences (Grenoble) (laboratoire) .

Le président du jury était Hugues Lortat-Jacob.

Le jury était composé de Hervé Ghesquières.

Les rapporteurs étaient Jérôme Moreaux, Luc Xerri.


  • Résumé

    L'environnement tumoral reste mal défini et cliniquement sous-utilisé, les agents tumoricides agissant directement sur les cellules tumorales. Cependant, il est admis que les cellules tumorales dépendent de leur environnement pour se développer au maximum. Ce projet de thèse s’est concentré sur la molécule « a proliferation inducing ligand » (APRIL) qui est impliquée dans la survie, la prolifération et la différenciation des cellules B. Son rôle pathologique a été investigué dans les lymphomes diffus à grandes cellules B (DLBCL) et les myélomes multiples (MM). Grâce à un modèle murin nous avons pu démontrer le rôle pro-tumoral direct d’APRIL dans les DLBCL. Chez les patients, APRIL est d’origine paracrine, produit par les cellules myéloïdes et ciblant les cellules tumorales. Son expression intra-tumorale est variable et un niveau élevé corrèle avec un mauvais pronostic. L’expression d’APRIL est dictée par des mécanismes chémotactiques. L’expression différentielle de certaines chémokines par les cellules tumorales influence le recrutement des cellules productrices d’APRIL. Nous avons également démontré qu’APRIL possède un mode de signalisation atypique dans les DLBCL. Les cellules ont besoin d’internaliser APRIL afin d’activer BCMA, un récepteur de signalisation qui est principalement exprimé de manière intracellulaire. Dans les MM, APRIL possède également un rôle pro-tumoral direct tel que démontré dans un modèle murin. Chez les patients, APRIL est d’origine paracrine et principalement exprimé par les cellules myéloïdes immatures. Malgré l’infiltration tumorale de la moelle osseuse, l’expression d’APRIL reste stable grâce au remodelage du microenvironnement. Un modèle murin nous a permis d’identifier une boucle autocrine basée sur l’interkeuline-6 qui permet la persistance des cellules myéloïdes immatures pendant le développement tumoral, fournissant une expression stable du facteur pro-tumoral APRIL. Globalement, nos travaux ont permis d’identifier APRIL comme un biomarqueur prédictif de la survie avec une valeur thérapeutique dans le DLBCL. La caractérisation des mécanismes moléculaires contrôlant l’expression différentielle d’APRIL ouvre des perspectives thérapeutiques pour son antagonisme. APRIL possède également une valeur thérapeutique dans le MM. La caractérisation de la source cellulaire d’APRIL et de l’interleukine-6, deux facteurs pro-tumorales pour le MM, nous a conduit à de nouvelles perspectives thérapeutiques.

  • Titre traduit

    Role of the molecule APRIL in the development of B-cell derived hematologic malignancies


  • Résumé

    Tumor microenvironment remains largely ill-defined and clinically underused, as all currently used tumoricidal agents act directly on tumor cells. However it is well known that tumor cells depend on their environment to fully develop. This thesis project focused on the molecule “a proliferation inducing ligand” (APRIL) which is involved in B-cell survival, proliferation and differentiation. Its pathological role was investigated in diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) and in multiple myeloma (MM). Thanks to a murine model we have been able to demonstrate the direct pro-tumoral role of APRIL in DLBCL development. In patients APRIL is of paracrine origin, being produced by myeloid cells and acting on tumor cells. Intra-tumoral expression is variable and a high level of APRIL expression correlates with a poor prognosis. APRIL expression is controlled by chemotactic mechanisms. Differential expression of certain chemokines by tumor cells influence APRIL-producing cells recruitment. We also showed that APRIL has an atypical way of signaling in DLBCL. Tumor cells need to internalize APRIL in order to activate BCMA, a signaling receptor which is mainly expressed intracellularly. In MM, APRIL also possesses a direct pro-tumoral effect as demonstrated in a mouse model. In patients, APRIL is of paracrine origin and mainly expressed by immature myeloid cells. Despite tumor-cell infiltration into the bone marrow APRIL expression remains stable thanks to microenvironment remodeling. A mouse model allowed us to identify an autocrine loop based on interleukin-6 which allows persistence of immature myeloid cells during tumor development, providing a stable expression of the pro-tumoral factor APRIL. Globally, our work identified APRIL as a predictive biomarker with a therapeutic value in DLBCL. Characterization of molecular mechanisms controlling differential expression of APRIL opens new therapeutic perspectives by its antagonism. APRIL also possesses a therapeutic value in MM; characterization of the cellular source for APRIL and interleukin-6, two pro-tumoral factors in MM, has led us to new therapeutic perspectives.


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