Etude des facteurs de chimiorésistance de la leucémie lymphoïde chronique

par Romain Guièze

Thèse de doctorat en Hématologie

Sous la direction de Jacques-Olivier Bay et de Mary Callanan.

Soutenue le 15-06-2017

à Clermont Auvergne , dans le cadre de École doctorale des sciences de la vie, santé, agronomie, environnement (Clermont-Ferrand) , en partenariat avec Cancer Resistance Exploring and Targeting (laboratoire) et de Role of intra-Clonal Heterogeneity and Leukemic environment in ThErapy Resistance of chronic leukemias - Clermont Auvergne / CHELTER (laboratoire) .

Le président du jury était Olivier Tournilhac.

Le jury était composé de Lauren Veronese.

Les rapporteurs étaient Marie-Christine Béné, Pierre Feugier.


  • Résumé

    La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est décrite comme la plus fréquente forme de leucémie de l’adulte dans les pays occidentaux. Elle est caractérisée par l’envahissement de la moelle osseuse, du sang et parfois des organes lymphoïdes secondaires par des lymphocytes B matures à l’immunophénotype spécifique. Son évolution clinique est très variable selon les patients. Des progrès thérapeutiques majeurs permettent des réponses profondes et durables sans pour autant être à l’origine d’authentiques guérisons. Nous proposons dans ce travail d’explorer différents mécanismes de chimiorésistance. L’altération de TP53 est le facteur le plus reconnu de résistance mais les mécanismes qui lui sont possiblement associés sont peu documentés. Une première partie portant sur 115 patients a décrit une perte d’intégrité des télomères significativement plus importante en cas d’altération de TP53 (raccourcissement télomérique, ré-expression d’hTERT, répression des gènes codant le complexe shelterin). Ces 2 perturbations pouvant coopérer en aggravant l’instabilité génomique comme en témoignent des données cytogénétiques. Une autre analyse par séquençage ciblé nouvelle génération de 114 patients présentant une LLC en rechute a révélé la présence et le pronostic défavorable des combinaisons récurrentes de mutations géniques impliquant TP53, SF3B1 et ATM, gènes disposant d’un rôle crucial dans la réponse aux dommages à l’ADN. Une seconde partie s’est intéressée au rôle de TCL1A, une protéine co-activatrice d’AKT et de la voie NF-Kappa B. Alors que son hyperexpression est à l’origine du principal modèle murin de LLC, son rôle chez les patients restait peu connu. Nous avons montré qu’un niveau élevé d’expression de TCL1A était associé à des caractéristiques clinico-biologiques de maladie agressive et à un pronostic plus sombre. Le transcriptome dépendant de TCL1A généré chez des patients et dans une lignée lymphoïde B par une stratégie de shRNA est en faveur d’une signature MYC. Les inhibiteurs des protéines à BET bromodomaine ont précédemment été identifiés comme une stratégie efficace pour cibler cette voie. Cette approche thérapeutique (molécule JQ1) s’est avérée très efficace in vitro sur des cellules primaires de LLC.Ces travaux ont ainsi identifié des coopérations génomiques pouvant être à l’origine d’une résistance à l’immunochimiothérapie et ont aussi montré qu’une hyperexpression de TCL1A pouvait expliquer certains cas de résistance pour lesquels une stratégie de traitement épigénétique doit être évaluée dans des essais cliniques.

  • Titre traduit

    Determinants of chemoresistance in chronic lymphocytic leukemia


  • Résumé

    Résumé indisponible.

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