Rôle pro-tumorigénique de HACE1 dans le mélanome

Pro-tumorigenic role of HACE1 in melanoma

• Auteur / Autrice : Najla El Hachem
• Direction : Robert Ballotti
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Interactions moléculaires et cellulaires
• Date : Soutenance le 16/06/2017
• Etablissement(s) : Université Côte d'Azur (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire (Nice)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Nice (1965-2019)
• Jury : Président / Présidente : Ellen Van Obberghen-Schilling
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Robert Ballotti, Ellen Van Obberghen-Schilling, Guillaume Bossis, Laurence Nieto, Julie Caramel
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Guillaume Bossis, Laurence Nieto

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules -- Adhésivité

Intégrines

Ligases

Ubiquitine

Mots clés libres

Ubiquitination

E3 ligase

Intégrines

Adhésion

Ubiquitination

E3 ligase

Integrins

Adhesion

Résumé

L’incidence du mélanome a augmenté de façon considérable lors des trente dernières années avec un doublement tous les dix ans. Le mélanome ne représente que 5% des cancers cutanés mais entraîne 80% de décès, ce qui constitue un problème majeur de santé publique. En effet, cette tumeur est extrêmement agressive et possède un fort potentiel métastatique. Dès l’apparition de métastases, le pronostic vital devient fortement défavorable. Malgré des avancées thérapeutiques majeures, de nombreux patients sont encore réfractaires à ces nouveaux traitements. La compréhension des mécanismes impliqués dans le développement de cette tumeur reste donc un enjeu de premier ordre. Le séquençage d'exomes a conduit à l'identification d'une mutation dans le gène RAC1 (la mutation P29S) constituant une des mutations somatiques les plus fréquentes dans le mélanome (après les mutations BRAFV600, NRASQ61 et NF1). RAC1 est une petite GTPase qui fonctionne dans plusieurs processus cellulaires. Dans des conditions physiologiques, l'activité de RAC1 est principalement contrôlée par des protéines activatrices de l'activité GTPase (GAPs) et des facteurs d'échange Nucléotidique (GEF). GAPs et GEFs contrôlent le niveau de RAC1-GTP et régulent donc son activité. L'activité de RAC1 est aussi dépendante de son niveau d'expression protéique qui est contrôlé par des E3 ubiquitine ligases, parmi lesquelles HACE1. HACE1 est considérée comme un suppresseur de tumeur. De façon inattendue, les données obtenues montrent clairement que HACE1 favorise les propriétés migratoires et tumorigéniques des cellules de mélanome.

Melanoma incidence has considerably increased over the last thirty years, with a doubling every ten years. Melanoma accounts for only 5% of cutaneous cancers but causes more than 80% of deaths, which is a major public health problem. Indeed, this tumor is extremely aggressive and has a high metastatic potential. After the onset of metastases, the prognosis becomes highly unfavorable. Despite major therapeutic advances, many patients are still refractory to these new treatments. Understanding the mechanisms involved in the development of this tumor and the identification of new therapies remain a major issue. The sequencing of exomes led to the identification of a mutation in the RAC1 gene (P29S) constituting one of the most frequent somatic mutations in melanoma (after the BRAFV600, NRASQ61 and NF1 mutations). RAC1 is a small GTPase that is involved in several key cellular processes. Under physiological conditions, the activity of RAC1 is mainly controlled by GTPase activating proteins (GAPs) and Nucleotide Exchange (GEF) exchange factors. GAPs and GEFs control the level of RAC1- GTP and thus regulate its activity. The activity of RAC1 is also dependent on its protein level of expression which is controlled by E3 ubiquitin ligases, including HACE1. HACE1 is considered a tumor suppressor. Unexpectedly, our data clearly show that HACE1 promotes migratory and tumorigenic properties of melanoma cells. Indeed, inhibition of HACE1 alters migration of melanoma cells in vitro, as well as in vivo pulmonary colonization in mice. Transcriptomic analysis of 4 melanoma cell lines demonstrated that HACE1 suppression inhibits ITGAV and ITGB1 expression.