CD28 : nouvelles données sur un récepteur majeur de la costimulation lymphocytaire T

New insights in CD28 T-cell signaling and inflammation

• Auteur / Autrice : Stéphanie Morin
• Direction : Jacques Nunès
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 22/12/2017
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM) - Laboratoire d'immunologie des cancers (Marseille)
• Jury : Président / Présidente : Marcel Deckert
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Daniel Olive
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Carmelo Luci

Mots clés

Mots clés contrôlés

Adipocytes

Lymphocytes T

Système immunitaire

Cellules tumorales circulantes

Mots clés libres

.

Résumé

La progression tumorale est le résultat d’une interaction dynamique entre les cellules tumorales et leur microenvironnement. Parmi toutes les cellules qui composent le stroma tumoral, dont les cellules du système immunitaire (SI) comme les lymphocytes T (LT), les adipocytes sont majoritairement présents dans le micro-environnement de certaines tumeurs, comme le cancer du sein. Je travaille sur une molécule clé de la costimulation des LT naïfs, la molécule CD28. L’expression de ses ligands B7 sur les cellules tumorales favorise leur reconnaissance et leur élimination par le SI. L’obésité s’accompagne d’un état micro-inflammatoire chronique. L’importance des phénomènes de costimulation dans le processus inflammatoire lié à l’obésité, en particulier dans un contexte de progression tumorale, est le cœur de mon travail doctoral. Tout d’abord, j’ai participé à la caractérisation de modèles murins d’obésité où le SI est altéré (déficience en CD28), puis j’ai utilisé ces systèmes pour suivre des progressions tumorales. Pour cela, j'ai réalisé des analyses fonctionnelles sur des souris CD28 KO obèses, et afin d'augmenter nos systèmes d'études autour du rôle de CD28, j'ai caractérisé un nouveau modèle : des souris CD28 KI où le récepteur CD28 est dépourvu de sa partie cytoplasmique. Enfin, j'ai mis au point un système de développement tumoral chez la souris à partir d'une lignée syngénique de cancer du sein permettant d'analyser différents paramètres dans le contexte d'un micro-environnement adipocytaire. Au final, notre objectif était de démontrer l’influence combinée du SI et des adipocytes sur la progression tumorale chez des souris obèses plus ou moins immunocompétentes.

Tumor progression is the result of a dynamic interaction between tumor cells and the tumor microenvironment. Immune cells such as T lymphocytes and adipocytes are present in the tumor stroma. Adipocytes are the most numerous cells in some tumor microenvironment such as in breast cancer. I work on a key molecule of naïve T cells costimulation, the CD28 molecule. CD28 and its ligands B7 play an important role in the induction of the inflammatory response. The expression of B7 molecules on tumor cells promotes their recognition and their elimination by the immune system. Obesity is accompanied by a chronic micro-inflammatory state. We studied the role of CD28 in obesity’s inflammation process. Adipose tissue is the site of infiltration of pro-inflammatory immune cells. The importance of costimulation in obesity’s inflammation process is the core of my doctoral work. We studied consequences of this process in the context of tumor progression. First, we characterized mouse models of obesity in CD28 deficient background. Since their immune system is impaired (CD28 deficiency) we followed-up tumor progression. We then performed functional analyzes on obese CD28 KO mice compared to WT mice. In order to study more precisely the role of CD28, we generated a CD28 “knock-in” (KI) mouse model. In this model, the endogenous CD28 receptor lacks its intracytoplasmic part. Finally, we set up a pre-clinical model to study breast tumor development (adipose tissue) using a syngenic cancer cell line. Our objective was to demonstrate the combined influence of the immune system and adipocytes on tumor progression, this by developing new immunodeficient and obese mice models.