Développement de méthodes bioinformatiques pour l'analyse de collections massives de motifs de liaison pour des facteurs transcriptionnels : enrichissement local et clustering de motifs

Development of bioinformatics methods for the analysis of large collections of transcription factor binding motifs : positional motif enrichment and motif clustering

• Auteur / Autrice : Jaime Castro-Mondragon
• Direction : Jacques Van Helden
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génomique et Bioinformatique
• Date : Soutenance le 13/07/2017
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : TAGC. Technological advances for genomics and clinics (marseille)
• Jury : Président / Présidente : Pedro Maldonado Coutinho
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sophie Gerard-Chantalat, Giacomo Cavalli
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Stein Aerts, Philipp Bücher

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéines

Facteurs de transcription

Mots clés libres

Facteurs transcriptionnels

ChIP-Seq

Transcription Factor Binding Motifs

Pwm

Pssm

Transcription Factors

ChIP-Seq

Transcription Factor Binding Motifs

Pwm

Pssm

Résumé

Les facteurs transcriptionnels (TF) sont des protéines qui contrôlent l'expression des gènes. Leurs motifs de liaison (TFBM, également appelés motifs) sont généralement représentés sous forme de matrices de scores spécifiques de positions (PSSM). L'analyse de motifs est utilisée en routine afin de découvrir des facteurs candidats pour la régulation d'un jeu de séquences d'intérêt. L'avénement des méthodes à haut débit a permis de détecter des centaines de motifs, qui sont disponibles dans des bases de données. Durant ma thèse, j'ai développé deux nouvelles méthodes et implémenté des outils logiciels pour le traitement de collections massives de motifs: matrix-clustering regroupe les motifs par similarité; position-scan détecte les motifs présentant des préférences de position relativement à une coordonnée de référence. Les méthodes que j'ai développées ont été évaluées sur base de cas d'études, et utilisées pour extraire de l'information interprétable à partir de différents jeux de données de Drosophila melanogaster et Homo sapiens. Les résultats démontrent la pertinence de ces méthodes pour l'analyse de données à haut débit, et l'intérêt de les intégrer dans des pipelines d'analyse de motifs.

Transcription Factors (TFs) are DNA-binding proteins that control gene expression. TF binding motifs (TFBMs, simply called “motifs”) are usually represented as Position Specific Scoring Matrices (PSSMs), which can be visualized as sequence logos. The advent of high-throughput methods has allowed the detection of thousands of motifs which are usually stored in databases. In this work I developed two novel methods and implemented software tools to handle large collection of motifs in order to extract interpretable information from high-throughput data: (i) matrix-clustering regroups motifs by similarity and offers a dynamic interface; (2) position-scan detects TFBMs with positional preferences relative to a given reference location (e.g. ChIP-seq peaks, transcription start sites). The methods I developed have been evaluated based on control cases, and applied to extract meaningful information from different datasets from Drosophila melanogaster and Homo sapiens. The results show that these methods enable to analyse motifs in high-throughput datasets, and can be integrated in motif analysis workflows.