Etude de consistance et applications du modèle Poisson-gamma : modélisation d'une dynamique de recrutement multicentrique

Concistency study and applications of Poisson-gamma model : modelisation of a multicentric recruitment dynamic

• Auteur / Autrice : Nathan Minois
• Direction : Sandrine Andrieu, Nicolas Savy
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Mathématiques appliquées
• Date : Soutenance le 07/11/2016
• Etablissement(s) : Toulouse 3
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Mathématiques, informatique et télécommunications (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : CIC - Toulouse

Mots clés

Mots clés contrôlés

Statistique bayésienne

Études cliniques

Poisson, Processus de

Mots clés libres

Processus de Cox

Dynamique de recrutement

Bayésien empirique et hiérarchique

Sensibilité

Cox process

Recruitment dynamic

Empirical and hierarchical bayesian method

Sensitivity

Résumé

Un essai clinique est une recherche biomédicale pratiquée sur l'Homme dont l'objectif est la consolidation et le perfectionnement des connaissances biologiques ou médicales. Le nombre de sujets nécessaire (NSN) est le nombre minimal de patients à inclure dans l'essai afin d'assurer au test statistique une puissance donnée pour observer un effet donné. Pour ce faire plusieurs centres investigateurs sont sollicités. La période entre l'ouverture du premier centre investigateur et le recrutement du dernier patient est appelée période de recrutement que l'on souhaite modéliser. Les premières modélisations remontent à presque 50 ans avec les travaux de Lee, Williford et al. et Morgan avec l'idée déjà d'une modélisation de la dynamique de recrutement par des processus de Poisson. Un problème émerge lors de recrutement multicentriques du fait du manque de caractérisation de l'ensemble des sources de variabilité agissant sur les différentes dynamiques de recrutement. Le modèle dit Poisson-gamma basé sur un processus de Poisson dont les intensités par centre sont considérées comme un échantillon de loi gamma permet l'étude de variabilité. Ce modèle est au coeur de notre projet. Différents objectifs ont motivés la réalisation de cette thèse. Le premier questionnement porte sur la validité de ces modèles. Elle est établie de façon asymptotique et une étude par simulation permet de donner des informations précises sur la validité du modèle. Par la suite l'analyse de bases de données réelles a permis de constater que lors de certaines phases de recrutement, des pauses dans le recrutement sont observables. Une question se pose alors naturellement : comment et faut-il prendre en compte ces informations dans le modèle de dynamique de recrutement ? Il résulte d'études par simulation que la prise en compte de ces données n'améliore pas les performances prédictives du modèle lorsque les sources d'interruptions sont aléatoires mais dont la loi est inchangée au cours du temps. Une autre problématique observable sur les données et inhérente au problème de recrutement de patients est celle des dites sorties d'étude. Une technique Bayésienne empirique analogue à celle du processus de recrutement peut être introduite pour modéliser les sorties d'étude. Ces deux modélisations se couplent très bien et permettent d'estimer la durée de recrutement ainsi que la probabilité de sorties d'étude en se basant sur les données de recrutement d'une étude intermédiaire, donnant des prédictions concernant le processus de randomisation. La dynamique de recrutement possède de multiples facteurs autre que le temps de recrutement. Ces aspects fondamentaux couplés au modèle Poisson-gamma fournissent des indicateurs pertinents pour le suivi des essais. Ainsi est-il possible d'ajuster le nombre de centres au cours de l'essai en fonction d'objectifs prédéfinis, de modéliser et prévoir la chaîne d'approvisionnement nécessaire lors de l'essai et de prévoir l'effet de la randomisation des patients par région sur la puissance du test de l'essai. Il permet également d'avoir un suivi des patients après randomisation permettant ainsi de prévoir un ajustement du nombre de patients en cas de pertes significative d'effectif, ou d'abandonner un essai si les résultats préliminaires sont trop faibles par rapport aux risques connus et observés. La problématique de la dynamique de recrutement peut être couplée avec la dynamique de l'étude en elle-même quand celle-ci est longitudinale. L'indépendance des deux processus permet une estimation facile des différents paramètres. Le résultat est un modèle global du parcours du patient dans l'essai. Deux exemples clés de telles situations sont les données de survie - la modélisation permet alors d'estimer la durée d'un essai quand le critère d'arrêt est le nombre d'événements observés et les modèles de Markov - la modélisation permet alors d'estimer le nombre de patients dans un certain état au bout d'un certain temps.

A clinical trial is a biomedical research which aims to consolidate and improve the biological and medical knowledges. The number of patients required il the minimal number of patients to include in the trial in order to insure a given statistical power of a predefined test. The constitution of this patients' database is one of the fundamental issues of a clinical trial. To do so several investigation centres are opened. The duration between the first opening of a centre and the last recruitment of the needed number of patients is called the recruitemtn duration that we aim to model. The fisrt model goes back 50 years ago with the work of Lee, Williford et al. and Morgan with the idea to model the recruitment dynamic using Poisson processes. One problem emerge, that is the lack of caracterisation of the variabliity of recruitment between centers that is mixed with the mean of the recruitment rates. The most effective model is called the Poisson-gamma model which is based on Poisson processes with random rates (Cox process) with gamma distribution. This model is at the very heart of this project. Different objectives have motivated the realisation of this thesis. First of all the validity of the Poisson-gamma model is established asymptotically. A simulation study that we made permits to give precise informations on the model validity in specific cases (function of the number of centers, the recruitement duration and the mean rates). By studying database, one can observe that there can be breaks during the recruitment dynamic. A question that arise is : How and must we take into account this phenomenon for the prediction of the recruitment duration. The study made tends to show that it is not necessary to take them into account when they are random but their law is stable in time. It also veered around to measure the impact of these breaks on the estimations of the model, that do not impact its validity under some stability hypothesis. An other issue inherent to a patient recruitment dynamic is the phenomenon of screening failure. An empirical Bayesian technique analogue to the one of the recruitment process is used to model the screening failure issue. This hierarchical Bayesian model permit to estimate the duartion of recruitment with screening failure consideration as weel as the probability to drop out from the study using the data at some interim time of analysis, giving predictions on the randomisation dynamic. The recruitment dynamic can be studied in many different ways than just the duration of recruitment. These fundamental aspects coupled with the Poisson-gamma model give relevant indicators for the study follow-up. Multiples applications in this sense are computed. It is therefore possible to adjust the number of centers according to predefined objectives, to model the drug's supply chain per region or center and to predict the effect of the randomisation on the power of the test's study. It also allows to model the folow-up period of the patients by means of transversal or longitudinal methods, that can serve to adjust the number of patients if too many quit during the foloww-up period, or to stop the study if dangerous side effects or no effects are observed on interim data. The problematic of the recruitment dynamic can also be coupled with the dynamic of the study itself when it is longitudinal. The independance between these two processes allows easy estimations of the different parameters. The result is a global model of the patient pathway in the trail. Two key examples of such situations are survival data - the model permit to estimate the duration of the trail when the stopping criterion is the number of events observed, and the Markov model - the model permit to estimate the number of patients in a certain state for a given duartion of analysis.