étude du Rôle des flagelles dans la physiopathologie des infections à Clostridium difficile

study the role of flagella in the pathophysiology of Clostridium difficile infections

• Auteur / Autrice : Jameel Batah
• Direction : Imad Kansau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Microbiologie
• Date : Soutenance le 12/12/2016
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Ecosystème Microbien Digestif et Santé (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Marie-José Butel
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Imad Kansau, Marie-José Butel, Anne Collignon, Sarah Kuehne
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Julie Guignot, Anne-Judith Waligora-Dupriet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Infections à Clostridioides difficile

Flagelles (biologie)

Clostridioides difficile

Mots clés libres

Clostridium difficile

FliC

Tlr5

Icd

NF-KB

MAPKs

Résumé

Clostridium difficile (CD) est l’entéropathogène le plus fréquemment responsable d'infections nosocomiales intestinales post-antibiotiques. L'apparition de cas graves liés à l'émergence de souches hypervirulentes ces dernières années a contribué à accroître la morbidité et la mortalité. Les toxines TcdA et TcdB contribuent directement aux lésions intestinales associées aux infections à CD (ICD), mais d'autres facteurs bactériens sont nécessaires à l’adhésion et la colonisation intestinale. Les flagelles de CD, qui confèrent la mobilité et la chimiotaxie, pourraient jouer un rôle dans la pathogenèse en contribuant à la réponse inflammatoire de l’hôte et aux lésions de la muqueuse. En effet, en activant le récepteur TLR5, les flagelles peuvent provoquer l'activation des cascades de signalisation cellulaire des MAPK et de NF-κB conduisant à la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires. Notre objectif était d’étudier ce rôle potentiel des flagelles de CD in vitro et in vivo. Nous avons montré que l'interaction de la flagelline de CD avec le TLR5 active principalement la voie de NF-κB, et, dans une moindre mesure, la voie des MAPK, conduisant ainsi à la régulation de l'expression de gènes pro-inflammatoires et à la synthèse de médiateurs pro-inflammatoires. De plus, en utilisant un modèle murin d’ICD, nous avons démontré un effet synergique des flagelles et des toxines dans l’induction d’une réponse inflammatoire de la muqueuse caecale. Dans ce modèle, l'absence de flagelles diminue considérablement le degré d'inflammation de la muqueuse caecale et la seule présence de toxines, sans flagelles, ne suffit pas à provoquer d’importantes lésions épithéliales. Ces résultats mettent en évidence le rôle des flagelles de CD dans l’induction d’une réponse inflammatoire intestinale en synergie avec l’action des toxines bactériennes sur l'épithélium.

Clostridium difficile (CD) is the most common enteropathogen responsible for intestinal nosocomial post-antibiotic infections. The appearance of severe cases related to the emergence of hypervirulent strains these last years has contributed to increased mortality and morbidity. The CD TcdA and TcdB toxins contribute directly to CD infection (CDI)-associated lesions of the gut, but other bacterial factors are needed for the bacteria to adhere and colonize the gut. The CD flagella, which confer motility and chemotaxis for successful intestinal colonization, could play an additional role in bacterial pathogenesis by contributing to the inflammatory response of the host and mucosal injury. Indeed, by activating the TLR5, flagella can elicit activation of the MAPK and NF-κB cascades of cell signaling, leading to the secretion of pro-inflammatory cytokines. Our objective was to study the potential role of CD flagella in vitro and in vivo. We reported that the interaction of CD flagellin-TLR5 predominantly activates the NF-κB, and, in a lesser degree, the MAPKs pathways, thus leading to up-regulation of pro-inflammatory gene expression and subsequent synthesis of pro-inflammatory mediators. Moreover, by using a mouse model of CDI, we demonstrated a synergic effect of flagella and toxins in eliciting an inflammatory mucosal response. In this model, the absence of flagella dramatically decreased the degree of mucosal inflammation in mice and the sole presence of toxins without flagella was not enough to elicit epithelial lesions. These results highlight the important role of CD flagella in eliciting mucosal lesions as long as the toxins exert their action on the epithelium.