Nanocapsules théranostiques pour l’imagerie par IRM-19F et la libération contrôlée par ultrasons

Theranostic nanocapsules for 19F-MRI and ultrasound-triggered drug release

• Auteur / Autrice : Tanguy Boissenot
• Direction : Nicolas Tsapis
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacotechnie et biopharmacie
• Date : Soutenance le 13/04/2016
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Galien Paris-Saclay (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 1998-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Elias Fattal
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nicolas Tsapis, Angelo Paci, Vincent Boudy
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Frédéric Lagarce, Béatrice Heurtault

Mots clés

Mots clés contrôlés

Ultrasons

Cancer -- Thérapeutique

Nanoparticules

Mots clés libres

Nanoparticules

Cancer

Ultrasons

Nanoparticles

Cancer

Ultrasound

Résumé

Nous avons développé des nanocapsules théranostiques combinant à la fois une fonction diagnostic d’amélioration de la détection tumorale et une fonction thérapeutique pour les traiter. Ces nanocapsules sont composées d'une enveloppe de polymère de PLGA-PEG et d'un noyau de bromure de perfluorooctyle, un liquide perfluoré, permettant la détection par IRM-19F. Nous avons encapsulé à l’intérieur de ces nanocapsules du paclitaxel, un anticancéreux de la classe des taxanes. L’encapsulation permet de s’affranchir de l’utilisation de Cremophor®, un tensioactif utilisé dans la formulation commerciale de Taxol® qui peut entrainer des effets indésirables graves pouvant aller jusqu’au choc anaphylactique. L’encapsulation a été optimisée en faisant varier les paramètres de formulation pour empêcher la recristallisation du paclitaxel et l'agrégation des nanocapsules. La formulation optimisée a été testée in vitro sur des cellules de cancer du côlon CT-26 et a montré une cytotoxicité équivalente à celle du Taxol®. La pharmacocinétique et la biodistribution ont été évaluées chez des souris nudes porteuse de tumeurs CT-26 en comparaison au Taxol®. Pour les nanocapsules, les paramètres pharmacocinétiques sont améliorés : on observe une circulation prolongée et une meilleure accumulation au niveau des tumeurs, telles que confirmées par IRM-19F. L’efficacité antitumorale des nanocapsules est améliorée par rapport au PBS et Taxol®. L’influence d’ultrasons a aussi été étudié et a permis d’améliorer le ciblage et de ralentir la croissance tumorale. Des études in vitro ont montré que ce ralentissement est lié à l'hyperthermie modérée induite qui favorise la perfusion tumorale et l’extravasation vasculaire et améliore l’accumulation du principe actif à l'intérieur de la tumeur.

We have developed theranostic nanocapsules combining a diagnostic moiety to improve tumor detection and a therapeutic moiety to treat them. These nanocapsules are composed of a polymer shell of PLGA-PEG and a core of a perfluorocarbon, namely perfluorooctyl bromide, detectable by 19F-MRI. Paclitaxel, a cytotoxic drug, was encapsulated in an attempt to reduce side-effects associated with excipients such as Cremophor® used in the commercial formulation (Taxol®). We optimized encapsulation of paclitaxel into nanocapsules by varying formulation parameters to prevent or limit paclitaxel recrystallization and nanocapsule aggregation. The optimized formulation was tested in vitro on CT-26 colon cancer cells and showed similar cytotoxicity as compared with Taxol®. Paclitaxel pharmacokinetics and biodistribution were evaluated in nude mice bearing CT-26 tumors comparing nanocapsules with Taxol®. For nanocapsules, pharmacokinetic parameters are improved leading to a longer circulation and resulting in an enhanced accumulation in tumors, as confirmed by 19F-MRI. In terms of efficacy, this enhanced passive targeting allows a slower tumor growth in animals treated with paclitaxel-loaded nanocapsules compared to PBS and Taxol®. Ultrasound were also used to further improve tumor targeting. We showed that when applying a safe ultrasound sequence, tumor growth was slower on our tumor model. In vitro studies showed that this decreased growth is due to mild hyperthermia favoring tumor perfusion and vascular extravasation leading in an enhance accumulation of drugs inside the tumor.