Thèse soutenue

Conséquences cellulaires de la formation de translocations chromosomiques : le modèle du lymphome anaplasique à grandes cellules (ALCL)
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Auteur / Autrice : Marion Piganeau
Direction : Erika BrunetCarine Giovannangeli
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Date : Soutenance le 12/04/2016
Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de structure et instabilité des génomes (Paris)
établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
Jury : Président / Présidente : Fabienne Meggetto-Pradelle
Examinateurs / Examinatrices : Erika Brunet, Carine Giovannangeli, Fabienne Meggetto-Pradelle, Franck Tirode, Thomas Mercher, Tuan Huy Nguyen
Rapporteurs / Rapporteuses : Franck Tirode

Mots clés

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Résumé

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Les translocations chromosomiques sont des événements cellulaires rares signatures de nombreux cancers, pouvant mener à l’expression de nouveaux gènes de fusion oncogènes ou à la dérégulation d’un oncogène existant. Cependant, le lien direct entre la formation de translocations et la tumorigenèse n’est pas toujours bien établi. Jusqu’à présent, la modélisation de translocations se limitait principalement à la surexpression du gène de fusion créé. Pour mieux comprendre leur contribution à l’oncogenèse, nous avons développé une nouvelle méthode pour induire des translocations oncogéniques de novo, afin de recréer plus fidèlement les premières étapes de la transformation cellulaire.Pour cela, nous nous appuyons sur la technologie des nucléases artificielles telles que les nucléases à doigt de zinc, les TALEN (TALE Nucleases) et le système CRISPR/Cas9 (Clustered Regularly Interspaced Palindromic Repeats) pour générer des cassures ciblées de l’ADN et induire la formation de remaniements chromosomiques. Nous nous sommes particulièrement concentrés sur l’induction de la translocation modèle t(2;5)(p23;q32) et du gène de fusion NPM-ALK, associés au Lymphome Anaplasique à Grandes Cellules (ALCL), dans divers modèles cellulaires. Nous avons ainsi mis en évidence des propriétés oncogéniques du gène de fusion NPM-ALK exprimé sous son promoteur endogène suite à la formation du réarrangement chromosomique. Cependant, l’induction de la translocation dans des lymphocytes T primaires suggère que cet événement ne suffit pas à lui seul à initier l’oncogenèse, et nécessite probablement un contexte génétique ou épigénétique favorable.