Mise en évidence du rôle direct de la protection endothéliale dans la modulation de l'insuffisance cardiaque

• Auteur / Autrice : Julie Maupoint
• Direction : Vincent Richard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie et Biologie des organismes -Populations-Interactions
• Date : Soutenance en 2017
• Etablissement(s) : Rouen
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : EnVi - Endothélium, valvulopathies et insuffisance cardiaque (Rouen ; 2012...)
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Haute-Normandie. Préfecture de Région - Fondation de France - Normandie Université (2015-....)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Gaëtan Prevost, Véronique Leblais
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Diane Godin-Ribuot, Daniel Henrion

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tyrosine phosphatase

Inhibition

Insulinorésistance

Insuffisance cardiaque

Endothélium

Résumé

La dysfonction endothéliale, majoritairement caractérisée_ par une diminution de la production de monoxyde d'azote (NO), est associée à de nombreuses pathologies cardiovasculaires notamment l'insuffisance cardiaque (IC), l'insulinorésistance (IR) et le diabète de type 2. Parmi les mécanismes pouvant expliquer cette baisse de la production de NO, une altération des voies de signalisation menant à l'activation de la voie PI3K/Akt/NOSe (NO synthase endothéliale) constitue une hypothèse. En effet, celle-ci est dépendante de nombreux mécanismes de régulations post-traductionnelles en particulier la phosphorylation. En amont de cette voie, la phosphorylation au niveau de résidus tyrosine conduit à son activation, alors que la déphosphorylation par l'action de protéines phosphatases et en particulier de la protéine tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) diminue la production de NO en réponse à l'insuline et aux forces de cisaillement. L'idée développée dans le laboratoire est que l'inhibition de la PTP1B pourrait constituer une cible thérapeutique potentielle de l'IC et de l'IR en améliorant d'une part la production de NO, et d'autre part la sensibilité à l'insuline. Cependant, si le rôle aggravant de la dysfonction endothéliale dans ces contextes a souvent été suggéré, il n'a jamais été mis en évidence de façon directe. L'objectif de notre travail est donc de démontrer ce lien direct. Dans différents modèles de dysfonction cardiaque (IC post-infarctus, vieillissement et diabète de type 2), nous avons pu mettre en évidence une amélioration de la fonction endothéliale chez les animaux qui n'expriment pas la PTP1B endothéliale. Par ailleurs, dans le modèle d'IC post-infarctus, cette protection sélective de l'endothélium est associée à une moindre altération de la fonction, du remodelage et de l'hémodynamique cardiaques et se traduit par une amélioration nette de la survie. Dans le modèle de diabète de type 2, nous avons montré une protection endothéliale via l'inhibition de la PTP1B endothéliale qui se traduit d'une part par une amélioration de la sensibilité à l'insuline, et d'autre part, par une amélioration de la fonction et de l'hémodynamique cardiaques. Ces travaux ont donc permis de mettre en évidence le rôle direct de la protection endothéliale dans l'amélioration de la fonction cardiaque en particulier dans un modèle d'IC post-infarctus ou dans un contexte de diabète de type 2 et soulignent que l'inhibition de la PTP1B constitue un traitement prometteur des pathologies cardiovasculaires.