Modèles spontanés de sarcomes chez l'Homme : le sarcome histiocytaire et le dermatofibrosarcome protubérant du chien

Spontaneous models for human sarcomas : histiocytic sarcoma and dermatofibrosarcoma in dogs

• Auteur / Autrice : Mélanie Rault
• Direction : Catherine André, Benoît Hédan
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie
• Date : Soutenance le 12/12/2016
• Etablissement(s) : Rennes 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Vie-Agro-Santé (Rennes)
• Partenaire(s) de recherche : ComuE : Université Bretagne Loire (2016-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Génétique et Développement de Rennes (UMR 6290)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Histologie comparée

Thérapeutique

Modèles animaux

Sarcome

Génétique

Chien

Mots clés libres

Modèle canin

Modèle spontané

Sarcomes

Génétique

Canine model

Spontaneous model

Sarcoma

Genetics

Résumé

Lors de ma thèse, je me suis intéressée à la recherche d’altérations somatiques dans deux sarcomes : le sarcome histiocytaire (SH) et le dermatofibrosarcome protubérant (DP). Pour étudier ces cancers sur les plans moléculaire et thérapeutique le chien apparaît comme un modèle naturel unique. En effet, il développe spontanément des cancers homologues aux cancers humains avec de fortes prédispositions raciales. De plus, le chien partage notre environnement et est l’espèce la mieux suivie médicalement après l’Homme, ce qui en fait un modèle de tumeurs spontanées inégalable. Le SH est rare chez l’Homme, mais fréquent dans une race de chien en particulier : le bouvier bernois. Ce cancer a fait l’objet d’études antérieures dans l’équipe et dans ce contexte j’ai identifié des mutations somatiques récurrentes dans 102 cas de SH canin. Un gène de la voie MAPK a particulièrement retenu notre attention, je l’ai retrouvé muté dans 54 cas de SH canin, soit 53%. En collaboration avec le « groupe de travail des histiocytoses humaines », nous avons aussi montré la présence de mutations de ce gène dans 1 cas sur 16 cas de SH humain. Par la suite, j’ai (1) montré le rôle activateur de ces mutations de la voie MAPK dans le SH (2) ciblé cette voie de signalisation par 4 molécules inhibitrices sur 8 lignées cellulaires de SH canin, dont 7 développées dans l’équipe. J’ai alors montré que le tramétinib possédait le meilleur potentiel thérapeutique pour le SH, et l’équipe projette maintenant de tester cette molécule dans un essai préclinique chez le chien. En ce qui concerne le DP, c’est un fibrosarcome déjà bien décrit chez l’Homme mais dont le diagnostic n’est pas réalisé en médecine vétérinaire. J’ai pu mettre en évidence, dans un cas de DP canin, l’existence d’une fusion de gènes similaire à la fusion pathognomonique des DP humains. En effet, cette fusion implique les mêmes mécanismes : des points de cassures similaires, plaçant le gène PDGFB sous le contrôle du promoteur d’un gène de collagène, et a pour conséquence une surexpression du facteur de croissance PDGFB. Une thérapie ciblée étant utilisée pour les DP humains porteurs de cette fusion, nous supposons qu’elle pourrait l’être aussi pour les DP canins. Ainsi, ces travaux ont permis de mieux caractériser ces sarcomes sur le plan moléculaire et ouvrent des perspectives diagnostiques et thérapeutiques profitant à la recherche translationnelle à fois en médecine vétérinaire et humaine.

During my thesis I searched for somatic alterations in two sarcomas: histiocytic sarcoma (HS) and dermatofibrosarcoma protuberans (DP). To study these cancers on the molecular and therapeutic aspects, the dog appears as a unique natural model. Indeed, dogs spontaneously develop cancers that are homologous to human cancers with strong racial predispositions. In addition, dogs share our environment and it is the species with the best medical care after humans. HS is rare in humans, but frequent in a particular dog breed: Bernese mountain dog. This cancer has been the subject of previous studies in the team and in this context I identified recurrent somatic mutations in 102 cases of canine HS. A gene of the MAPK pathway has caught our attention, I found mutations in 53% of canine HS cases. In collaboration with the “working group on human histiocytosis”, we also showed the presence of mutations of this gene in 1 case out of 16 human cases of HS. Subsequently, I showed the activating role of these mutations in the MAPK pathway and I targeted this pathway by 4 inhibiting molecules on 8 canine HS cell lines, including 7 developed in the team. I then highlighted the trametinib with the best therapeutic potential for HS and the team now plans to test this molecule in preclinical assays in dogs. Regarding the DP, it is a fibrosarcoma already well described in humans but the diagnosis is not routinely made in veterinary medicine. In one case of canine DP, I was able to highlight the existence of a similar gene fusion to the pathognomonic fusion of the human DP. Indeed, this fusion involves the same mechanisms: similar breakpoints placing the PDGFB gene under the control of the promoter of a collagen gene, resulting in the overexpression of the growth factor PDGFB. A targeted therapy is available for human patients carrying this gene fusion; thus, we suppose it could also be used in therapy for canine DP. In conclusion, this work has further characterized these sarcomas at the molecular level and now opens diagnostic and therapeutic opportunities, benefiting to the translational research in both veterinary and human medicine.