Impact du déficit en IgA sur la symbiose hôte/microbiote intestinal chez l'homme

Effects of IgA deficiency on Host/Intestinal microbiota symbiosis in humans

• Auteur / Autrice : Jehane Fadlallah
• Direction : Guy Gorochov
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 12/12/2016
• Etablissement(s) : Paris 6
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale physiologie, physiopathologie et thérapeutique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre d'immunologie et des maladies infectieuses (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Karine Clément
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Joël Doré, Claire Fieschi, Zahir Amoura
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Renato Costa Monteiro, Stéphane Paul

Mots clés

Mots clés contrôlés

Immunoglobuline A

Commensalisme

Dysbiose

Métagénomique

Flore intestinale

Mots clés libres

Déficit en anitcorps humains

IgA

Microbiote intestinal

Dysbiose intestinale

Métagénome

Commensalisme

Human antibody deficiencies

Gut microbiota

Metagenomics

Résumé

Le système immunitaire muqueux, et plus particulièrement les réponses intestinales IgA sont essentielles non seulement à la défense contre les agents pathogènes, mais aussi au façonnement de la flore intestinale commensale. Dans les modèles murins de déficit en IgA, on observe une dysbiose intestinale majeure associée à une inflammation muqueuse, réversibles après restauration des IgA. Le but de ce travail est de décrire l'impact de l'absence d'IgA chez l'homme sur la composition du microbiote intestinal ainsi que ses conséquences locales et systémiques. L'étude comparative par analyse métagénomique des selles de 17 sujets déficitaires en IgA et de 34 donneurs sains retrouve l'absence de différence majeure en termes de répartition des phyla dominants, de diversité et de richesse génique bactériennes entre les deux groupes. En revanche, en analysant à l'échelon des espèces, on observe dans le déficit en IgA une surreprésentation d'espèces pro-inflammatoires et une sous-représentation d'espèces anti-inflammatoires. En outre, en l'absence d'IgA, nous observons la présence de réponses IgM qui opsonisent partiellement les genres ciblés par l'IgA, mais semblent maintenir la diversité au sein des Actinobactéries. Les patients présentent un biais phénotypique lymphocytaire T circulant (TH17) associé à des stigmates de translocation bactérienne. Enfin, l'absence d'IgA s'associe à une perturbation du réseau bactérien minimal "obligatoire". Ces résultats suggèrent que le déficit en IgA humain s'accompagne d'une dysbiose modérée associée à une altération de l'architecture du réseau bactérien induisant une hyperactivation du système immunitaire, malgré la présence de réponses IgM.

IgA responses play a key role in gut mucosa, defending host against pathogens but also shaping the commensal flora. In order to get insights into the specific contributions of IgA to host/microbial symbiosis in humans, we explored patients that lack only IgA, using gut microbial metagenomics and systems immunology. Microbiota composition was compared between 34 healthy controls and 17 selective IgA deficiency (sIgAd) patients. Contrary to what was observed in murine models of IgA deficiency, we show that human sIgAd is not associated with massive perturbations of gut microbial ecology, regarding phyla distribution, bacterial diversity and gene richness. A clear gut microbial signature is however associated to sIgAd: we found 19 over-represented MGS mainly described to be pro-inflammatory, but also 14 under-represented MGS, mainly known to be beneficial. We also explored local consequences of IgA deficiency, particularly whether IgM could replace IgA at host/bacterial interface. Using a combination of bacterial flow sorting and DNA sequencing, we therefore analysed the composition of IgM-coated microbiomes observed in sIgAd. We show that IgM only partially supply IgA deficiency, as not all typical IgA targets can also be opsonized by IgM, but nevertheless contribute to maintain Actinobacteria diversity. IgA deficiency is associated with a skewed circulating CD4+ T cell profile towards TH17, as well as markers of bacterial translocation. Finally, sIgAd is associated with a perturbation of the minimal bacterial network. Altogether our results suggest that human IgA deficiency is associated with a mild dysbiosis associated to systemic inflammation despite the presence of IgM