Epigenetic studies of plasmodium falciparum pre-erythrocytic stages

par Gigliola Zanghi

Thèse de doctorat en Parasitologie

Sous la direction de Dominique Mazier et de Artur Scherf.

Soutenue le 01-12-2016

à Paris 6 , dans le cadre de École doctorale Complexité du vivant (Paris) , en partenariat avec Centre National de Référence du Paludisme [CHU Pitié-Salpétrière] (laboratoire) et de Centre d'Immunologie et de Maladies Infectieuses (laboratoire) .

Le président du jury était Guennadi Sezonov.

Le jury était composé de Voss Till, Laurent Rénia, Rogerio Amino.

Les rapporteurs étaient Maria M. Dias Mota, Stéphanie Blandin.

  • Titre traduit

    Etudes épigénétiques des stades pré-érythrocytaires de plasmodium falciparum


  • Résumé

    L'épigénétique joue un rôle majeur dans le développement érythrocytaire de Plasmodium falciparum, tels que variation antigénique, pathogenèse, différenciation sexuée. Jusqu'à présent, ces éléments n'ont jamais été décrits chez les sporozoïtes. Pour caractériser la régulation épigénétique au niveau des sporozoïtes de P. falciparum, nous avons étudié les principaux régulateurs épigénétiques PfHP1 (P. falciparum hétérochromatine Protein 1) ainsi que PfSET6 et PfSET7 (méthyltransférases histone lysine). J'ai établi une cartographie génomique des marques épigénétiques répressives associées à l'hétérochromatine, et actives associées à l'euchromatine. J'ai identifié un nouveau mécanisme stade-spécifique de contrôle de l'expression génique, qui réprimés plusieurs gènes codant pour des protéines exportées. Ce mécanisme repose sur une expansion d'hétérochromatine. De plus, je démontre qu'un membre de la famille des gènes var, qui code pour le facteur de virulence PfEMP1 des stades sanguins, est exprimé à la surface des sporozoïtes. Cette localisation contraste avec les stades sanguins, où PfEMP1 est transporté à la surface des érythrocytes et participe à cytoadhérence. L'ensemble de ces résultats ouvre de nouvelles questions biologiques: quels sont les facteurs qui régulent la formation d'hétérochromatine chez les sporozoïtes? Quelle est la fonction de PfEMP1 sur la surface d'un sporozoïte? Mes conclusions indiquent un rôle putatif de PfEMP1 lors de la migration des sporozoïtes. En outre, l'expression, à la surface du sporozoïte, d'un antigène polymorphique et spécifique de souche pourrait expliquer la réponse immunitaire souche-spécifique, induite par les sporozoïtes atténués.


  • Résumé

    Epigenetic mechanisms control key processes during Plasmodium falciparum blood stage development such as antigenic variation, malaria pathogenesis and sexual commitment. However, the epigenetic landscape has not been reported for the sporozoites stage. To characterize epigenetic regulation in sporozoites, we tested the major epigenetic regulators P. falciparum Heterochromatin Protein 1 (PfHP1) and the histone lysine methyltransferases (PfSET6 and PfSET7) in P. falciparum sporozoites. I obtained a reliable genome-wide occupancy data for repressive heterochromatin and active euchromatin marks. Notably, I discovered an unprecedented stage specific mechanism of silencing, which represses several hundreds of genes, encoding parasite surface exported proteins. This is based on an expansion of facultative heterochromatin boundaries in sporozoites. Moreover, I demonstrate that a single member of the polymorphic var gene family, encoding the blood stage virulence factor PfEMP1, is expressed at the surface of sporozoites. This is in contrast to blood stages where PfEMP1 is transported to the erythrocyte surface participating in cytoadhesion. Overall, my findings rise new biological questions including what are the factors that regulate heterochromatin boundaries and what is the function of a virulence-associated surface antigen in sporozoites stage. My findings point to a putative function of this adhesion molecule in sporozoites migration. Moreover, the expression of a highly polymporphic and strain-specific antigen on the surface of sporozoites might provide a molecular explanation for the strain-specific protective immune response induced by attenuated sporozoites.

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