Nouvelles méthodologies de synthèse et évaluation biologique d’analogues de glycosides et de glycosyl phosphates en série iminosucre

New methods of synthesis and biological evaluation of glycosides and glycosyl phosphates analogs in the iminosugar series

• Auteur / Autrice : Chloé Cocaud
• Direction : Olivier R. Martin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 12/12/2016
• Etablissement(s) : Orléans
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie organique et analytique (Orléans ; 2012-....)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Marie Beau
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Olivier R. Martin, Jean-Marie Beau, Yves Blériot, Stéphane Vincent, Xavier Pannecoucke, Cyril Nicolas
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Yves Blériot, Stéphane Vincent

Mots clés

Mots clés contrôlés

Réactions nucléophiles

Réactivité (chimie)

Synthèse organique

Chimie organométallique

Aglycones

Hétérosides

Mots clés libres

Imino-C-glycosides

Sulfinylglycosylamines

Réactifs organométalliques

Aglycone fluoré

Mimes de glycosyl phosphates

GafT2

Imino-C-glycosides

Sulfinylglycosylamines

Organometallic reagents

Fluorinated aglycon

Glycosyl phosphate mimics

GafT2

Résumé

Les glycosylamines sont des précurseurs très utiles pour préparer une grande diversité de produits naturels et leurs analogues d’intérêts biologiques. Elles ont été particulièrement utilisées comme imines latentes dans des réactions avec différents nucléophiles principalement organométalliques pour former des imino-C-glycosides. Considérant les avantages des t-butanesulfinyl imines d’Ellman en tant qu’électrophiles pour l’addition stéréocontrôlée de différents réactifs pour former des amines, nous avons synthétisé puis exploré la réactivité des t-butanesulfinyl glycosylamines encore peu connues. Nous rapportons ici nos résultats sur la préparation de plusieurs glycosylamines et leur réactivité vis-à-vis de dérivés de magnésium et de lithium, y compris des réactifs fluorés, pour former des amines sous forme de chaîne ouverte. Des détails sont donnés sur les effets de stéréochimie à l’oeuvre dans cette méthode. Nous présentons également la transformation des amines intermédiaires en imino-C-glycosides, incluant des composés importants comme des mimes de glycosyl phosphates portant une aglycone fluorée. L’évaluation biologique de plusieurs de ces composés a été réalisée sur la GlfT2, une cible enzymatique ayant fort un potentiel pour le traitement de la tuberculose.

Glycosylamines are convenient precursors of a diversity of natural products and analogs of biological interest. In particular they have been used as latent imine equivalents in reactions with various organometallic nucleophiles to prepare imino-C-glycosyl compounds. Considering the advantages of Ellman t-butanesulfinyl imines as convenient electrophiles for the stereocontrolled addition of various groups to form amines, we explored the synthesis and reactivity of yet little known t-butanesulfinyl glycosylamines. We report herein our results on the preparation of various glycosylamines and their reactivity towards magnesium and lithium derivatives, including fluorinated reagents, to give open-chain amines. Details are given on the stereochemical effects involved in this process. We also present the transformation of the intermediate amines into imino-C-glycosyl products, including such significant compounds as glycosyl phosphate mimics bearing a fluorinated aglycone. Biological evaluation of number of compounds has been performed on GlfT2, an enzyme of importance regarding to its potential as target for the treatment of tuberculosis disease.