Analyse des lymphocytes T folliculaires helper chez les patients tolérant leur greffon rénal

Analysis of blood T follicular helper cells in renal operationally tolerant patients

• Auteur / Autrice : Alexis Chenouard
• Direction : Sophie Brouard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie médecine santé
• Date : Soutenance le 09/11/2016
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers
• Partenaire(s) de recherche : COMUE : Université Bretagne Loire (2016-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Transplantation et Immunologie
• Jury : Président / Présidente : Karim Asehnoune
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Béatrice Charreau
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Flora Zavala, Nuala Mooney

Mots clés

Mots clés contrôlés

Analyse de séquence d'ARN

Rein -- Transplantation

Immunologie de transplantation

Mots clés libres

TFH

Résumé

Même si les traitements immunosuppresseurs ont grandement contribué à améliorer la survie du greffon en transplantation, ils comportent des effets secondaires potentiellement graves (cancer, néphrotoxicité, infections…). Certaines équipes de recherche se sont donc intéressées spécifiquement à de très rares patients transplantés rénaux, appelés patients tolérants, qui conservaient une bonne fonction de leur greffon durant des années et ce, en l’absence d’immunosuppresseurs. Plusieurs travaux ont permis de mettre en évidence le rôle primordial des lymphocytes B (LB), avec notamment un défaut de différenciation in vitro des LB en plasmocytes rapporté chez ces patients tolérants. C’est à partir de ce résultat que nous nous sommes intéressés aux lymphocytes T folliculaires helper (TFH), connus comme étant des cellules indispensables à la différenciation des LB. Dans un premier temps, nous avons mis en évidence un défaut quantitatif et qualitatif des TFH chez les patients tolérants comparé à des patients transplantés ayant une fonction stable sous immunosuppresseurs. Aussi, nous avons suggéré une implication des TFH dans l’apparition des anticorps anti-donneur (DSA), ce qui pourrait expliquer la faible proportion d’immunisation anti-donneur reportée chez les patients tolérants. Dans un deuxième temps, nous avons exploré les mécanismes moléculaires mis en jeu en réalisant une analyse transcriptomique haut débit par RNA Sequencing à partir de TFH purifiés. A partir de cette analyse, nous avons pu mettre en évidence plusieurs gènes potentiellement intéressants dans la régulation des TFH et dans l’interaction avec les LB chez les patients tolérants.

Immunosuppressive drugs largely contributed to a better graft survival over time in transplantation, but induced serious side effects (cancer, nephrotoxicity, infections…). In this context, some researchers focused on rare renal transplanted recipients, who maintain a good graft function without any immunosuppressive drugs during several years. These patients are named operationally tolerant patients and are of considerable interest to immunologists. Studies on these patients reveal a critical role of B cells, with particularly an in vitro B cell differentiation defect reported in tolerant patients. Based on this report, we focused on blood T follicular helper cells (TFH) which are known to be crucial for supporting B cell differentiation. At first, we reported a qualitative and quantitative TFH defect in tolerant patients compared to transplanted patients with stable graft function under immunosuppression. Moreover, we suggest a potential role of TFH in post graft immunization with donor-specific antibodies (DSA), which could explain the low incidence of post-graft DSA immunization reported in tolerant patients. Secondly, based on a transcriptomic analysis of purified TFH by RNA Sequencing, we have highlighted several TFH genes potentially interesting in tolerant patients, concerning the TFH regulation and the cooperation between TFH and B cells.