Complexité génétique de Plasmodium falciparum et évaluation de l'anticorps anti-APN1 dans le bloquage de la transmission de Plasmodium falciparum chez Anopheles coluzzii au Centre du Cameroun

Genetic complexity of Plasmodium falciparum and evaluation of the antibody anti-APN1 as transmission blocking vaccine in Anopheles coluzzii in centre of Cameroon

• Auteur / Autrice : Maurice Marcel Sandeu
• Direction : Isabelle Morlais
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Soutenance le 15/12/2016
• Etablissement(s) : Montpellier
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Maladies infectieuses et vecteurs : écologie, génétique, évolution et contrôle (Montpellier)
• Jury : Président / Présidente : Thierry De Meeûs
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Isabelle Morlais, Thierry De Meeûs, Louis Lambrechts, Sarah Lesage-Bonnet, Carole Eboumbou, Dorothée Missé
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Louis Lambrechts, Sarah Lesage-Bonnet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Région du Centre (Cameroun, région)

Variabilité génétique

Anticorps

Paludisme

Anophèles

Plasmodium falciparum

Mots clés libres

Plasmodium falciparum

Anopleles coluzzii

Anticorps anti-APN1

Modélisation

Diversité génétique

Cameroun

Plasmodium falciparum

Anopleles coluzzii

Anti-APN1 antibodies

Modeling

Genetic diversity

Cameroon

Résumé

Les interventions de lutte contre le paludisme, comme la distribution massive de moustiquaires imprégnées et les polythérapies à base d’artémisinine, ont permis depuis les années 2000 de réduire le nombre de décès d’environ 60% au plan mondial, avec de grandes disparités d’un pays à l’autre. Si certains pays sont entrés en phase d’élimination, d’autres, et particulièrement en Afrique sub-Saharienne, doivent encore contrôler la maladie. La mise au point d’un vaccin contre le paludisme reste l’une des voies prioritaires pour la lutte contre la maladie. Parmi les différents candidats vaccins, les vaccins visant à bloquer la transmission chez le moustique vecteur connaissent un intérêt croissant. Dans ce travail de thèse, j’ai évalué l’efficacité d’anticorps anti-AnAPN1 à bloquer la transmission d’isolats naturels de Plasmodium falciparum chez An. coluzzii. L’aminopeptidase 1 est une protéine qui tapisse l’épithélium intestinal du moustique et qui servirait de récepteur aux ookinètes. Nous avons réalisé des essais d’infections expérimentales sur la plateforme d’entomologie de l’OCEAC à Yaoundé. Les anticorps anti-AnAPN1, 4H5B7, ont montré une activité bloquante dose-dépendante et l’inhibition de la transmission varie selon le donneur de gamétocytes. Nous avons alors modélisé les différents paramètres qui pouvaient moduler l’efficacité de l’anticorps et nous avons montré que la multiplicité de l’infection du donneur avait un effet significatif. Nous avons ensuite étudié la dynamique de transmission des génotypes de P. falciparum sous pression d’anticorps à des doses non bloquantes afin d’identifier les génotypes qui ne sont pas sensibles à l’anticorps. Le traitement réduit la diversité génétique de la population de parasites mais nous n’avons pas observé de sélection de génotypes particuliers de P. falciparum suite à l’exposition des moustiques aux anticorps anti-AnAPN1. Les analyses de génétique des populations ont révélé une corrélation positive entre le FIS et la multiplicité d’infection, les gamètes de P. falciparum tendent à s’apparier entre génotypes apparentés dans les populations de forte complexité génétique. Les résultats de ce travail soulignent l’importance de la diversité génétique de la population de gamétocytes pour la transmission chez le moustique vecteur.

Malaria control interventions over the last 15 years have lead to reduce malaria mortality by about 60% worldwide. This large reduction in malaria burden results mostly from effective mass distribution of insecticide-treated mosquito nets and artemisinin-based combination therapies. Some countries have already entered into elimination stage but others, particularly in sub-Saharan Africa, have yet to control the disease. The development of a vaccine against malaria remains a major priority for the fight against the disease. Among the different candidate vaccines, transmission-blocking vaccines have gained interest in the recent years. These vaccines would interrupt transmission from humans to mosquitoes. The anopheline alanyl aminopeptidase N (AnAPN1) is a mosquito-based malaria transmission-blocking vaccine candidate. In this PhD work, we evaluated the efficacy of anti-AnAPN1 antibodies against field isolates of Plasmodium falciparum in Anopheles coluzzii. Anti-AnAPN1 antibodies delivered to mosquitoes through artificial feedings showed a dose-dependent blocking activity and the transmission inhibition varied according to gametocytes donors. We modeled the different parameters that could modulate the antibody efficiency and we showed that the multiplicity of infection in the blood donor has a significant effect. We further explored the transmission dynamics of the co-infecting P. falciparum genotypes at non-blocking doses of antibodies. The mAb treatment reduced the genetic diversity of the parasite population but we did not detect any trace of selection on parasite genotypes. Genetic analyses revealed a positive correlation between FIS and multiplicity of infection, thus P. falciparum gametes mate with close relatives in infections with high genetic complexity. The results of this work highlight the importance of the genetic diversity of gametocyte population for transmission in the mosquito vector