Rôle de la réponse immunitaire adaptative anti-tumorale dans l’induction de la transition épithélio-mésenchymateuse

Role of anti-tumor adaptive immune response in induction of epithelial-mesenchymal transition

• Auteur / Autrice : Amélien Sanlaville
• Direction : Christophe Caux, Isabelle Puisieux
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie. Cancérologie
• Date : Soutenance le 13/12/2016
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon ; 1999-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
• Jury : Président / Présidente : Alain Puisieux
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Isabelle Cremer
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Salem Chouaib, Eric Tartour

Mots clés

Mots clés contrôlés

Murins

Lymphocytes T

Cancer du sein

Transition épithélio-mésenchymateuse

Mots clés libres

Transition épithélio-mésenchymateuse

Cancer du sein

Échappement immunitaire

Lymphocytes T CD4

Her2

Modèle préclinique murin

Epithelial-mesenchymal transition

Breast cancer

Immune escape

CD4 T cells

Her2

Pre-clinical murine model

Résumé

Un enjeu majeur en cancérologie est de réduire le risque de développement métastatique et de rechute. La transition épithélio-mésenchymateuse (EMT), processus physiologique au cours de l'embryogenèse, est un mécanisme central de la carcinogenèse, contribuant de façon précoce à la transformation et la dissémination des cellules tumorales via l'inhibition de la surveillance cellulaire (apoptose et senescence) et l'acquisition de capacités migratoires et invasives. Une autre caractéristique des cancers est la capacité d'échapper à la réponse immunitaire, puissante barrière anti-tumorale. Mais les cellules tumorales entretiennent des relations complexes avec le système immunitaire. Alors que la propension de l'inflammation et des cellules immunitaires innées à favoriser le développement tumoral et l'échappement immunitaire, via l'induction de l'EMT et le maintien d'un microenvironnement immuno-suppresseur, a été bien étudiée, le rôle éventuel de la réponse immunitaire adaptative dans la promotion de l'EMT est quant à lui peu connu. Grâce au développement d'un modèle murin de lignée tumorale mammaire plastique surexprimant l'oncogène Her2/Neu, ce travail démontre in vivo la capacité des cellules tumorales à subir l'EMT, induite par la réponse immunitaire médiée par les lymphocytes T. La déplétion spécifique des lymphocytes T (LT) CD4 restaure le phénotype épithélial de la tumeur, indiquant que les LT CD4 médient une réponse immunitaire induisant l'EMT. En retour, l'EMT confère aux cellules tumorales la capacité de modeler l'immunité comme le recrutement de neutrophiles. Ce travail apporte un nouvel éclairage sur les interactions entre cellules tumorales et système immunitaire

Current clinical challenge in many carcinomas is to reduce the risk of metastasis development and cancer recurrence. Epithelial-mesenchymal transition (EMT), a physiological process during embryogenesis, is a central mechanism in oncogenesis. EMT induction contributes to early transformation and dissemination through inhibition of cellular surveillance (apoptosis and senescence) and increased migrative and invasive behavior. Another necessary hallmark of cancer is the ability of tumor cells to evade immune surveillance, a powerful barrier against tumor progression. But cancer cells enjoy intricate relations with the immune system. Whereas inclination of inflammation and innate immune cells to favor tumor development and immune escape, via EMT induction and immunosuppressive microenvironment maintenance, has been well investigated, the role of adaptive immune response in EMT promotion is understudied. Based on the development of a plastic murine mammary tumor cell line model overexpressing Her2/Neu oncogene, this study demonstrate in vivo that tumor cells keep an epithelial phenotype in adaptive immunodeficient mice but undergo EMT under the pressure of T-cell mediated immune response, characterized by loss of epithelial EpCAM marker and acquisition of mesenchymal features and EMT transcriptomic signature. CD4 T cell depletion but not CD8 restores the epithelial phenotype of tumors, suggesting that CD4 T cells mediate an immune response that could lead ton EMT induction. In return, EMT confers the ability of tumor cells to shape immunity like intra-tumor neutrophil infiltration. This work shed a new light on interactions between tumor cells and immune system