L’électroencéphalographie : un bio-marqueur pour le développement clinique de nouveaux traitements pharmacologiques de la maladie d’Alzheimer

par Christopher Leroy

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Régis Bordet et de Philippe Derambure.

Soutenue le 19-12-2016

à Lille 2 , dans le cadre de École doctorale Biologie-Santé (Lille) , en partenariat avec Troubles cognitifs dégénératifs et vasculaires (Lille) (laboratoire) et de Troubles cognitifs dégénératifs et vasculaires (laboratoire) .


  • Résumé

    Les traitements pharmacologiques symptomatiques de la maladie d’Alzheimer (MA) actuellement commercialisés ont un effet modeste sur le fonctionnement cognitif. De plus, le développement clinique de nouveaux composés plus efficaces est freiné par l’absence de critères prédictifs pour juger précocement de leur efficacité clinique.Dans ce contexte, l’électroencéphalographie (EEG) pourrait constituer un bio-marqueur suffisamment sensible pour identifier précocement (Phase I) le potentiel thérapeutique d’une nouvelle molécule sur le fonctionnement cognitif. De plus, la difficulté pour détecter des améliorations subtiles dans les performances cognitives en Phase I (i.e. chez des sujets sains) pourrait être palliée par le développement de paradigmes expérimentaux, tels que la privation de sommeil (PS), visant à induire des déficits cognitifs réversibles chez le sujet sain.Ainsi, l’EEG et l’EEG couplée à la privation de sommeil (PS) seraient des stratégies innovantes et pertinentes pour juger et prédire l’efficacité clinique d’une molécule en Phase I.Dans ce travail, nous tentons de juger de la pertinence de telles stratégies en identifiant, chez des sujets sains, des marqueurs EEG du fonctionnement cognitif liés soit (1) à la prise d’un médicament ayant un effet sur la cognition, (2) soit à l’induction d’un déclin cognitif réversible, (3) soit à l’effet concomitant des deux paramètres. Pour y parvenir, deux études ont été réalisées.Dans une première étude, l’effet du donepezil sur l’activité électrique corticale a été étudié chez 30 volontaires adultes, jeunes et sains. Ces volontaires ont été traités par donepezil (5 mg/jour per os) (vs. placebo) pendant 15 jours suivant une procédure en double aveugle, randomisée et en cross-over. _x000D_A la fin de la période de traitement, un EEG (58 voies) a été réalisé au cours de deux tâches attentionnelles (auditive et visuelle). Les potentiels évoqués cognitifs (PEC), la cohérence de phase inter-essais (ITC) et la perturbation spectrale liée à l’événement (ERSP) ont ensuite été calculés.Dans une deuxième étude, l’effet d’une PS a été étudié chez 36 volontaires adultes, jeunes et sains. De plus, l’effet d’un médicament ayant un effet bien connu sur la cognition (en particulier sur la vigilance), le modafinil, a également été étudié sur cette PS.Suite à une PS de 24 h, les participants se sont vus administrés une dose de modafinil (200 mg en prise unique) (vs. placebo) suivant une procédure en double aveugle, randomisée et en cross-over. Un EEG (25 voies) a été réalisé au cours d’une tâche attentionnelle auditive (identique à celle de l’étude I) avant et après la PS. Les PEC, l’ITC et l’ERSP ont ensuite été calculés.Grâce à ces deux études, nous avons identifié, à l’échelle de groupe, des marqueurs EEG de la cognition liés soit à l’induction d’un déclin cognitif (induit par une PS), soit à l’intervention pharmacologique ciblant le système cholinergique (donepezil) ou différents neurotransmetteurs (modafinil). L’ensemble de ces marqueurs porterait sur la modulation de l’activité corticale au sein du réseau fronto-pariétal ventral, connu pour régir les processus attentionnels et exécutifs. Nous avons également confirmé que ce réseau serait sous-tendu par des activités oscillatoires δ/θ et α. L’efficience cognitive serait le reflet de l’intégrité de ce réseau.Nous avons conclu que l’EEG est un outil suffisamment sensible pour détecter des changements subtils dans les processus neurocognitifs de participants adultes, jeunes et sains suivant l’administration d’un traitement de la MA et de manière plus générale suivant l’administration d’un médicament ayant un effet sur la cognition lorsqu’un déclin cognitif est provoqué (PS).Sous réserve de réplication des résultats et d’analyses complémentaires, l’EEG ainsi que l’EEG couplée à la PS pourraient constituer des outils additionnels à l’évaluation cognitive pour prédire l’efficacité de nouveaux candidat médicaments de la MA.

  • Titre traduit

    Electroencephalography : a biomarker for clinical development of new pharmacological treatments for Alzheimer's disease


  • Résumé

    Symptomatic pharmacological treatments currently marketed for Alzheimer’s disease (AD) have a modest effect on cognitive functioning. In addition, the clinical development of new and more effective compounds is hampered by the lack of predictive criteria to judge their early clinical efficacy.In this context, electroencephalography (EEG) could be a sufficiently sensitive biomarker to identify in an early stage (i.e. Phase I) the therapeutic potential of a new molecule on cognitive functioning. In addition, the difficulty to detect subtle improvements in cognitive performance in Phase I (i.e. in healthy subjects) could be overcome by the development of experimental paradigms such as sleep deprivation (SD), to induce cognitive deficits, still reversible in healthy subjects.EEG and EEG coupled with sleep deprivation (SD) would be innovative and relevant strategies to determine and predict the clinical effectiveness of a molecule in Phase I.In this work, we try to determine the relevance of such strategies by identifying, in healthy subjects, EEG markers of cognitive functioning related to (1) either the taking of a cognitive drug, (2) or the induction of a reversible cognitive decline, (3) or concomitant effects of the two parameters. In order to do that, two studies were performed.In a first study, the effect of donepezil on cortical electrical activity was studied in 30 young, healthy adult volunteers. These volunteers were treated with donepezil (5 mg/day orally) (vs. placebo) for 15 days following a double-blind, randomized, cross-over trial.At the end of the treatment period, an EEG (58 electrodes) was performed during two attentional tasks (auditory and visual). Event-related potentials (ERP), the inter-trial coherence (ITC) and the event-related spectral perturbation (ERSP) were then calculated.In a second study, the effect of SD was studied in 36 young, healthy adult volunteers. In addition, the effect of a cognitive drug (involving high alertness), the modafinil was also studied on this SD._x000D_Following a SD of 24 h, the participants were administered a dose of modafinil (200 mg in a single dose) (vs. placebo) in a double-blind, randomized, cross-over trial. An EEG (25 electrodes) was performed in a hearing attentional task (identical to that of Study 1) before and after the PS. The ERP, ITC and ERSP were then calculated.Through these two studies, we have found, at the group level, cognitive EEG markers related either to the induction of cognitive decline (SD) or pharmacological intervention targeting cholinergic system (donepezil) or several neurotransmitters (modafinil). All these markers would concern the modulation of cortical activity in the ventral frontoparietal network, known to regulate attentional and executive processes. We also confirmed that the network is underlying by δ/θ and α oscillatory activities. The cognitive efficiency would reflect the integrity of the network.We conclude that EEG is a sufficiently sensitive tool to detect subtle changes in neurocognitive processes of young, healthy adult volunteers, following the administration of a treatment of AD and more generally following the administration of a drug having an effect on cognition when cognitive decline is caused (SD).EEG and EEG coupled with SD could constitute additional tools to the current cognitive assessment for predicting the efficacy of new drug candidates for AD before initiation Phases II/III clinical trials. However, the present works needs to be replicated so that the EEG markers described here can be validated so as to be used in drug trials.


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  • Détails : 1 vol. (270 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 211-249

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  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 50.379-2016-57
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