Intensification of pharmaceutical production : from the raw materials to the crystallized active pharmaceutical ingredient

par Jennifer Conté

Thèse de doctorat en Génie des Procédés et de l'Environnement

Sous la direction de Christophe Gourdon et de Patrick Cognet.

Le président du jury était Lionel Estel.

Le jury était composé de Christophe Gourdon, Patrick Cognet, Edith Lecomte-Norrant.

Les rapporteurs étaient Laurent Falk, Albert Renken.

  • Titre traduit

    Intensification d'une production pharmaceutique : des matières premières au principe actif cristallisé


  • Résumé

    L’un des nombreux défis pour l’industrie pharmaceutique est de développer des procédés compétitifs pour produire des principes actifs de hautes qualités à bas coût. Pour ce faire, plusieurs sociétés se tournent vers la chimie en flux continu et les avantages qu’elle présente comparé au batch traditionnel. C’est pourquoi ces travaux de thèse se centrent sur le développement d’un procédé continu allant des matières premières au principe actif. La première étape pour parvenir à ce but fut de collecter des données sur le procédé batch industriel actuel. Il se compose de trois étapes de réactions chimiques, une de séparation chromatographique et une étape de cristallisation. A partir de là, la chimie de chaque réaction a été adaptée pour profiter au mieux des avantages du flux continu. La dissipation de chaleur étant plus efficace qu’en batch il fut possible de développer une réaction exothermique sans solvant à haute température. Une étude cinétique a été réalisée afin de modéliser cette réaction. Ensuite, cet outil fut utilisé pour déterminer les conditions opératoires optimales théoriques de la réaction et en guider l’optimisation ainsi que la conception du futur réacteur. La deuxième partie de ce travail se focalise sur la cristallisation en continu du principe actif avec la technique des jets impactant. Il est nécessaire d’avoir un contrôle précis sur la distribution de taille de particules (DTP) et la morphologie des cristaux. En effet, le principe actif peut cristalliser sous deux formes compétitives : cristaux cubiques ou en forme d’aiguilles. Les cubes sont la forme désirée. La technique des jets impactant a été sélectionnée car c’est un procédé continu qui permet la génération de fines particules avec une DTP resserrée. La sursaturation est généralement crée en impactant un jet de solution de principe actif avec un jet d’anti-solvant. Ici, le solvant et l’anti-solvant sont les mêmes. Seule une large différence de température entre les deux jets génère la sursaturation. En testant différentes conditions opératoires, une « zone cubique » a été définie, où seuls des cristaux de forme désirée sont générés. Une fois la nucléation maîtrisée, le murissement et la séparation solide-liquide furent étudiés pour développer un procédé complet de cristallisation. En combinant les recherches sur le développement des réactions chimiques et l’étape de cristallisation, un procédé continu complet fut proposé et comparé au procédé batch actuel afin d’évaluer les bénéfices apportés par la transposition en flux continu à la production du principe actif.


  • Résumé

    One of the many challenges in the pharmaceutical industry is to develop competitive processes to generate high quality active pharmaceutical ingredient (API) at low cost. To achieve this goal, many companies are looking towards flow chemistry and the advantages it affords, compared to traditional batch production. It is why this PhD work is focused on developing a continuous process from the raw materials to the API. The first step to achieve this goal was to collect data on the actual industrial batch process. It is composed of five steps, three steps of chemical reactions, one chromatographic separation and a crystallization step. From this starting point, the chemistry of each reaction was adapted to better use the advantages of flow chemistry. Thus, as the heat recovery in a continuous reactor is more efficient than in batch, it was possible to develop an exothermal reaction in neat conditions and at high temperature. A kinetic study was undertaken to gather knowledge on the reaction and develop a reaction model. This tool was used to find theoretical optimal operating conditions (temperature, residence time…) to guide the optimisation of the reaction and to design the future industrial reactor. The second part of this work is focused on the continuous crystallization of the API using the two impinging jets technology. It is required to have a tight control upon the morphology of the crystals and the particle size distribution (CSD). Indeed, the targeted API may crystallize under two competitive forms: cubic and needle crystals. The cubic form is the desired one. The two impinging jets technique was selected, since it is a continuous process able to generate small particles with a narrow CSD. The supersaturation is traditionally generated by impacting a jet of API solution with an anti-solvent one. Here, the solvent and the antisolvent are identical and only a large temperature difference between both streams is used to create the supersaturation. By screening different operating conditions, a “cubic zone” could be defined. Within this zone, only the desired crystal form is generated. Once the nucleation was under control, crystal growth and solid-liquid separation were studied to develop a complete crystallization process. By combining the research on the development of the chemical reactions and the crystallization step a full continuous process was proposed and was compared to the current batch one in order to evaluate the benefits brought by the flow chemistry to the API production.



Le texte intégral de cette thèse sera accessible librement à partir du 20-02-2026

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe

Où se trouve cette thèse\u00a0?

Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.