Caractérisation de l'hyperexcitabilité cérébrale dans des modèles murins d'épilepsies génétiques et développement d'une nouvelle stratégie pour la réduire

par Jennifer Lavigne

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Massimo Mantegazza.

Soutenue le 09-09-2016

à l'Université Côte d'Azur (ComUE) , dans le cadre de École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes) , en partenariat avec Université de Nice (1965-2019) (établissement de préparation) , Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes) (laboratoire) et de Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire (laboratoire) .

Le président du jury était Jacques Noël.

Le jury était composé de Massimo Mantegazza, Jacques Noël, Philippe Lory, Benoît Martin.

Les rapporteurs étaient Philippe Lory, Benoît Martin.

mots clés

• Épilepsie
• Hyperexcitabilité
• Epileptogenèse
• ARNi
• Épilepsie
• Excitation (physiologie)
• ARN interférence

Résumé

Mes travaux de thèse ont porté sur l’étude de deux modèles murins d’épilepsies génétiques de l’enfance liées à des mutations des canaux Nav1.1 (impliqués dans l’excitabilité des neurones inhibiteurs) : le Syndrome de Dravet (SD), une épilepsie pharmaco-résistante sévère, et l’Epilepsie Génétique avec Convulsions Fébriles Plus (EGCF+), présentant un phénotype plus modéré.Ils se sont décomposés en 3 axes : - La première partie mettant en évidence un phénomène d’épileptogenèse dans ces modèles murins.- La seconde permettant d’identifier des conditions expérimentales d’induction d'activités épileptiformes spécifiques du modèle murin du SD sur des tranches de cerveau.- La dernière consistant à mettre au point une stratégie pour réduire l’hyperexcitabilité cérébrale

mots clés

• Epilepsy
• Hyperexcitability
• Epileptogenesis
• IRNA

Titre traduit

Cerebral hyperexcitability study of genetic epilepsy murine models and development of new therapeutic strategy to reduce it

Résumé

During my thesis, I studied two murine models of childhood genetic epilepsies, caused by mutations of Nav1.1 channels (involved in the excitability of inhibitory neurons): Dravet Syndrome (DS), a severe and drug resistant epilepsy, and Genetic Epilepsy with Febrile Seizures Plus (GEFS+), characterized by a milder phenotype.My work is divided into three parts:- The first one revealed a process of epileptogenesis in these murine models.- In the second, I identified experimental conditions to induce epileptiform activities which are specific of the DS model in brain slices, which could allow pharmacological screens ex-vivo.- The third one was aimed at developing a new strategy to reduce cerebral hyperexcitability