Implication des interneurones cholinergiques striataux dans la physiopathologie de la maladie de Parkinson : étude optogénétique, pharmacologique et comportementale

Involvement of striatal cholinergic interneurons in the pathophysiology of Parkinson's disease : optogenetics, pharmacological and behavioral approaches

• Auteur / Autrice : Samira Ztaou
• Direction : Marianne Amalric, Martine Liberge
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 18/11/2016
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Neurosciences Cognitives (Marseille ; 2012-2024)
• Jury : Président / Présidente : Lydia Kerkerian-Le Goff
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Antonio Pisani
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Wassilios Meissner, Salah El Mestikawy

Mots clés

Mots clés contrôlés

Troubles de la cognition

Activité motrice

Interneurones

Système cholinergique

Mots clés libres

Interneurones cholinergiques

Striatum

Maladie de Parkinson

Déficits moteurs etnon-Moteurs

Récepteurs muscariniques

Optogénétique

Pharmacologique

Comportemental

Cholinergic interneurons

Striatum

Parkinson’s disease motor and non-Motordeficits

Muscarinic receptors

Optogenetics

Pharmacological

Behavioral

Résumé

La maladie de Parkinson (MP) est caractérisée par une perte dopaminergique dans le striatum, structure sous-corticale impliquée dans le contrôle moteur, la mémoire et les comportements émotionnels. Les interneurones cholinergiques (ChIs) striataux jouent un rôle clef dans cette réorganisation pathologique du striatum en modulant l’activité des neurones de projection striataux (MSNs). Ce travail vise à étudier l’implication des ChIs et des récepteurs muscariniques (mAChRs) dans les mécanismes qui sous-tendent l’expression des déficits moteurs, cognitifs et émotionnels dans différents modèles de la MP chez la souris. L’inhibition optogénétique des ChIs réduit les déficits moteurs (akinésie, asymétrie posturale, déficit sensori-moteur). Les enregistrements électrophysiologiques montrent que l’inhibition des ChIs réduit l’excitabilité des MSNs et rétablit l’équilibre d’activité des deux voies de sortie striatale. Ces effets antiparkinsoniens sont reproduits par le blocage pharmacologique striatal des mAChRs M1 et M4. Ils sont dus à une action préférentielle de l’ACh sur les mAChRs au niveau des MSNs à l’origine de la voie striatonigrale puisqu’ils disparaissent chez des souris invalidées pour les récepteurs M4 exprimés dans ces neurones. La photoinhibition des ChIs réduit les déficits mnésiques et l’anxiété. L’antagoniste des mAChRs M1 réduit l’anxiété mais est inefficace sur les déficits mnésiques, suggérant que d’autres récepteurs cholinergiques striataux puissent être engagés dans les fonctions mnésiques. L’ensemble de nos résultats apporte un éclairage nouveau sur l’implication des ChIs striataux dans le fonctionnement physiologique et pathologique du striatum.

Parkinson’s disease (PD) is characterized by a dopamiergic loss into the striatum, a subcortical structure involved in motor control, memory and emotional behaviors. Striatal cholinergic interneurons (ChIs) play a key role in this pathological reorganization of the striatal circuitry by modulating striatal projection neurons (MSNs). This study aims to investigate the involvement of ChIs and muscarinic receptors (mAChRs) in the mechanisms underlying the expression of motor, cognitive and emotional deficits observed in different models of PD in mice. ChIs optogenetic inhibition reduced motor deficits (akinesia, postural asymmetry, sensorimotor deficit). Electrophysiological recordings show that ChIs photoinhibition reduces MSNs excitability and restores the balance between the two striatal output pathways. These antiparkinsonian effects are reproduced by pharmacological intrastriatal blockade of M1 and M4 mAChRs. They are due to a preferential action of ACh on mAChRs expressed on striatonigral MSNs since the deficits disappear in mutant mice that lack M4 mAChRs only in these neurons. ChIs photoinhibition also reduces memory deficits and anxiety. M1 mAChRs antagonist reduces anxiety but is inefficient on memory deficits, suggesting that other cholinergic receptors might be involved in striatal memory functions. Overall, these results give new insights on the role of cholinergic interneurons in the normal and pathological functioning of the striatum.