Synthèse organocatalysée énantiosélective de 4-arylpyridines atropoisomères par conversion de chiralité centrale à axiale : application vers la synthèse totale de la streptonigrine

par Ophélie Quinonero

Thèse de doctorat en Chimie Organique

Sous la direction de Cyril Bressy, Jean Rodriguez et de Xavier Bugaut.

Soutenue le 14-11-2016

à Aix-Marseille , dans le cadre de Ecole Doctorale Sciences Chimiques (Marseille) .

Le président du jury était Olivier Siri.

Le jury était composé de Cyril Bressy, Jonathan Clayden.

Les rapporteurs étaient Jacques Lebreton, Françoise Colobert.


  • Résumé

    Ces travaux de thèse ont porté sur le développement d’une méthodologie de conversion de chiralité centrale vers axiale pour la formation de 4-arylpyridines atropoisomères, et de son application en synthèse totale. En premier lieu, une méthodologie de synthèse organocatalysée a été optimisée pour la préparation de 1,4-dihydropyridines énantioenrichies et hautement encombrées. Le défi a été, ici, de réussir à trouver le bon compromis entre sélectivité et réactivité afin de générer suffisamment d’encombrement sur la position C4 de la 1,4-dihydropyridine énantioenrichie, et de pouvoir accéder, après conversion du centre stéréogène (C4) en axe de chiralité, à un atropoisomère 4-arylpyridine stable. Une optimisation des conditions opératoires pour l’oxydation de ces 1,4-dihydropyridines énantioenrichies en 4-arylpyridines correspondantes a ensuite été menée et a permis d’atteindre des conversions de chiralité modérées à totales. Sur la base de cette stratégie, la synthèse énantiosélective de la (+)-streptonigrine, produit naturel présentant un motif 4-arylpyridine, a été envisagée selon deux stratégies principales s’appuyant sur des processus organocatalysés.

  • Titre traduit

    Enantioselective organocatalysed synthesis of 4-arylpyridine atropisomers by central-to-axial chirality conversion : application towards the total synthesis of (+)-streptonigrin


  • Résumé

    This work focused on the development of central-to-axial chirality conversion methodology for the synthesis of 4-arylpyridine atropisomers, and its application in total synthesis. In the first place, synthetic methodology was optimised for the synthesis of enantioenriched and hindered 1,4-dihydropyridines. At this point, the challenge was to find the right compromise between selectivity and reactivity to get enantioenriched dihydropyridines with sufficient bulkiness around the C4 position, for formation of stable 4-arylpyridine atropisomers after conversion of the chiral center (C4) to a chiral axis. A detailed screen was performed to find the optimal oxidation conditions leading to moderate to full chirality conversion. Based on this strategy, the total synthesis of (+)-streptonigrin, a natural product containing a 4-arylpyridine framework, was planned following two main pathways using organocatalytic transformations as key steps.


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