Stress et centromères : caractérisation des perturbations épigénétiques et transcriptionnelles

Stress and centromeres : characterization of epigenetic and transcriptional perturbations

• Auteur / Autrice : Sabrine Hedouin
• Direction : Claire Francastel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Hématologie et oncologie
• Date : Soutenance en 2015
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Division cellulaire

Épigénétique

Vieillissement de la cellule

Altération de l'ADN

ARN non codants

Maladies chromosomiques

Centromère

Résumé

Les centromères sont des régions spécialisées des chromosomes nécessaires à la ségrégation correcte des chromosomes lors de la division cellulaire. Des anomalies dans leur structure conduisent à des défautsde ségrégation entrainant un nombre incorrect de chromosomes par cellule caractéristique des cellules cancéreuses ou à leur senescence prématurée. Le maintien de l'intégrité de ces régions est donc intimement lié au maintien de l'intégrité du génome. Cependant, peu d'études se sont intéressées à l'étude de l'impact des dommages à l'ADN sur leur organisation et fonction. Mes travaux ont permis de mettre en évidence que l'organisation descentromères était altérée en réponse à des stress génotoxiques. Ces régions deviennent abondamment et spécifiquement transcrites alors qu'elles ne le sont que faiblement en conditions normales de prolifération. Cette transcription serait induite par la voie p53, voie majoritaire de la réponse au stress. De plus, la protéine clé de la structure et de la fonction du centromère, le variant centromérique de l'histone H3, CENP-A, se retrouve activement délocalisée par des mécanismes dépendants du complexe FACT et des voies de signalisations induites par ATM. Enfin, l'architecture nucléaire des centromères est également altérée puisque ces régions apparaissent anormalement décondensées. Cette désorganisation centromérique corrèle avec l'arrêt du cycle cellulaire et l'entrée en sénescence. En conclusion, nous proposons que la désorganisation active des centromères suite à des stress génotoxiques ou lorsde l'entré( en sénescence constituerait un nouveaumécanisme de sauvegarde cellulaire en générant une barrière à la division cellulaire.

Centromeres are specialized regions of chromosomes necessary for the correct segregation of genetic material during cell division. Perturbations of their structure lead to segregation defects causing an abnormalnumber of chromosomes per cells, characteristic of cancer cells, or premature senescence. Therefore maintenance of their integrity is intimately linked to maintenance of genomic integrity. However, few studies focused on studying the impact of DNA damage on their organization and function. My work has highlighted that organization of centromeres is altered in response to genotoxic stress. These regions become abundantly and specifically transcribed contrary to normal proliferative cells which centromeric transcription is very low. This transcription invoives the p53 pathway, major pathway of the stress response. Furthermore, the key protein involved in centromeric structure and function, the centromericvariant of histone H3, CENP-A, is actively delocalized from centromeres by mechanisms dependent on both the chromatin remodeling FACT complex and ATM signaling pathway. Finally, nuclear architecture of centromeres is also altered since these regions appear abnormally decondensed. This centromeric disorganization correlates with cell cycle arrest and entry into senescence. In conclusion, we propose that active disorganization of centromeres following genotoxic stress or duringsenescence would represent a novel safeguard mechanism by generating a barrier to cell division.