Evolution et émergence des entérovirus par recombinaison infra- et inter-espèce : Plasticité et impact des échanges génétiques modulaires dans la région 5' non codante du génome viral

par Claire Muslin

Thèse de doctorat en Virologie

Sous la direction de Bruno Blondel et de Francis Delpeyroux.

Soutenue en 2015

à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris) , en partenariat avec Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019) (autre partenaire) .


  • Résumé

    La circulation et la dérive génétique des souches atténuées du vaccin anti-poliomyélitique oral favorisent l'émergence de poliovirus (PV) pathogènes. Ces PV d'origine vaccinale (PVDV), responsables de nombreuses épidémies de poliomyélite, sont des souches recombinantes entre PV et autres entérovirus humains de l'espèce C (EV-C). Afin d'étudier les mécanismes régulant les échanges génétiques entre PV et EV non PV, un système de recombinaison aléatoire in vitro a été développé au laboratoire. Après avoir participé à l'étude de la recombinaison entre PV et EV-C dans la région codant les protéines non structurales, nous nous sommes intéressés aux modalités de la recombinaison dans la région 5' non codante (5' NC) du génome, connue pour jouer un rôle important dans la virulence des EV. Le système de recombinaison a été adapté afin d'étudier les échanges génétiques entre le génome défectueux d'un PVDV et les régions 5' NC d'EV des espèces A, B, C et D. Le génome du PVDV a pu être réparé par recombinaison avec la régiol 5' NC de chacune des espèces d'EV. Trois sites principaux de recombinaison ont été identifiés et la majorité des recombinants obtenus sont non-homologues, avec insertions ou délétions, indiquant une forte plasticité de la région 5' NC. Alors que la recombinaison du PVDV avec les régions 5' NC des EV-A et -B affecte dans la plupart des cas la réplication virale et la neurovirulence chez la souris, la recombinaison avec les régions 5' NC des EV-C et -D apparaît neutre ou associée à un gain de fitness. Ainsi, l'acquisition par des PVDV de la région 5' NC de certains EV non PV pourrait conférer un avantage à des variants et permettre l'émergence de nouvelles lignées.

  • Titre traduit

    Evolution and Emergence of Enteroviruses through Intra- and Inter-species Recombination : Plasticity and Phenotypic Impact of Modular Genetic Exchanges in the 5' Untranslated Region


  • Résumé

    Pathogenic circulating vaccine-derived poliovirus (cVDPV) genomes consist of mutated vaccine poliovirus (PV) sequences encoding capsid proteins and sequences encoding nonstructural proteins derived from other species C EVs, including certain coxsackieviruses A (CV-A) in particular. Many cVDPV genomes also have an exogenous 5' untranslated region (5' UTR). This region is involved in virulence and includes the cloverleaf (CL) and the internai ribosomal entry site, which play major roles in replication and the initiation of translation, respectively. We investigated the plasticity of the PV genome in terms of recombination in the 5' UTR, by developing an experimenta model involving the rescue of a bipartite PV/CV-A cVDPV genome rendered defective by mutations in the CL, followinl the co-transfection of cells with 5' UTR RNAs from each of the four human EV species (EV-A to -D). The defective cVDPV was rescued by recombination with 5' UTR sequences from the four EV species. Homologous and nonhomologous recombinants with large deletions or insertions in three hotspots were isolated, revealing a striking plasticity of the 5' UTR. By contrast to the recombination of the cVDPV with the 5' UTR of group II (EV-A and -B), which can decrease viral replication and virulence, recombination with the 5' UTRs of group I (EV-C and -D) appeared to be evolutionarily neutral or associated with a gain in fitness. This study illustrates how the genomes of positive-strand RNA viruses can evolve into mosaic recombinant genomes through intra- or inter-species modular genetic exchanges, favoring the emergence of new pathogenic lineages.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (339 p.)
  • Annexes : 583 réf.

Où se trouve cette thèse\u00a0?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • Consultable sur place dans l'établissement demandeur
  • Cote : TS (2015) 165
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.