Etude de l'espace chimique des modulateurs d'interactions protéine-protéine et leurs applications en chimie biologie
Auteur / Autrice : | Mélaine Kuenemann |
Direction : | Olivier Sperandio, Bruno Villoutreix |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Médicament, Toxicologie, Chimie et Environnement |
Date : | Soutenance en 2015 |
Etablissement(s) : | Sorbonne Paris Cité |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....) |
Partenaire(s) de recherche : | autre partenaire : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019) |
Mots clés
Résumé
Les interactions protéine-protéine (PPI) sont une grande source de cibles thérapeutiques potentielles. Cependant les cibler avec des composés synthétiques représente un défi majeur. L'objectif de cette thèse était de trouver un moyen de surmonter ces défis en étudiant le profil physico-chimique des inhibiteurs de PPI (i. E leur espace chimique). Pour cela, nous avons manuellement collectés les structures, les données pharmacologiques et physico-chimiques des inhibiteurs de PPI (iPPI) dans une base de données appelée iPPI-DB. Puis, nous avons identifié de nouvelles propriétés iPPI à favoriser et ne faisant pas obstacle au processus de développement d'un médicament. En effet, 4 descripteurs spécifiques des iPPI ont été trouvés ne reposant ni sur l'hydrophobicité ni la taille. Ils représentent soit la forme 3D des composés soit la distribution de leurs régions d'interactions hydrophobes/hydrophiles. Cela ouvre de nouvelles pistes de conception des iPPI. Dans une seconde analyse, nous avons validé ces propriétés sur un plus grand jeu de données et évalué les disparités entre les familles PPI. Nous avons montré qu'il est possible d'identifier des classes comparables de cibles PPI en effectuant soit une analyse centrée sur l'espace des ligands soit centrée sur l'espace des cibles. Cette analyse peut aider à caractériser les propriétés physico-chimiques des futurs iPPI en utilisant les profils spécifiques à chaque classe. Enfin, en utilisant un protocole combinant les approches de criblage virtuel ainsi qu'un test de survie cellulaire, nous avons pu identifier 6 composés inhibant l'interaction entre TRAIL et DR5 impliquée dans le VIH (virus de l'immunodéficience humaine).