Etude des sources de variabilité de l'efficacité et des effets indésirables du cetuximab chez les patients traités pour un carcinome épidermoïde de la tête et du cou

par Yoann Pointreau

Thèse de doctorat en Sciences de la Vie et de la Santé

Sous la direction de Gilles Paintaud et de Gilles Calais.

Soutenue le 14-12-2015

à Tours , dans le cadre de École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire) , en partenariat avec Génétique, Immunothérapie, Chimie et Cancer (Tours) (équipe de recherche) .

Le président du jury était Nicolas Simon.

Le jury était composé de Gilles Paintaud, Gilles Calais, Nicolas Simon, Antoine Coquerel, Joël Guigay.

Les rapporteurs étaient Antoine Coquerel, Joël Guigay.

mots clés

• Cetuximab
• Cancers ORL
• Anaphylaxie
• IgE anti-αGal
• Pharmacocinétique
• Toxicité
• Survie
• Relation dose-réponse
• Cétuximab
• Voies aéro-digestives supérieures -- Chimiothérapie anticancéreuse
• Anaphylaxie
• Immunoglobuline E

Résumé

Le cetuximab (CTX) est un anticorps monoclonal anti-EGFR indiqué dans les cancers ORL dont les modalités de prescription pourraient être améliorées. Après chimiothérapie d’induction (étude Tremplin), en comparaison au cisplatine, il était moins toxique mais sans améliorer la préservation laryngée. À la première injection, le CTX peut déclencher un choc anaphylactique lié à la préexistence d’IgE anti-αGal. Des tests prédictifs détectant ces IgE ont été développés et réalisés chez 41 patients avec une sensibilité et une valeur prédictive négative de 100%. La relation entre concentrations sériques et efficacité/toxicité a été étudiée chez 34 patients. La pharmacocinétique a été décrite à l’aide d’un modèle combinant des mécanismes d’élimination non saturable (CL) et saturable (k0). La clairance globale du CTX, reflet de l’exposition des patients, était reliée aux survies sans progression et globale (SG). Le grade de radiodermite était associé à la SG. Une simulation pharmacocinétique suggère, qu’en comparaison à l’injection standard de CTX, une injection toutes les trois semaines entrainera des AUC proches mais des concentrations résiduelles différentes.

mots clés

• Cetuximab
• Head and neck cancers
• Anaphylaxis
• Anti-αGal IgE
• Pharmacokinetics
• Toxicity
• Survival
• Dose-response relationship

Titre traduit

Study of sources of variability in terms of efficacy and adverse side effects of cetuximab in patients treated for head and neck squamous cell carcinoma

Résumé

Cetuximab (CTX) is an anti-EGFR monoclonal antibody approved in head and neck cancer, which prescription modalities may be improved. After induction chemotherapy (Tremplin study), compared to cisplatin, CTX was less toxic but did not improve larynx preservation. During first infusion, CTX can induce an anaphylaxis reaction due to the presence of preexisting anti-αGal IgE. Predictive assays detecting these IgE were developed and tested in 41 patients, with sensitivity and negative predictive values of 100%. Relationship between serum concentrations and efficacy/toxicity was studied in 34 patients. CTX pharmacokinetics was described using a model combining non-saturable (CL) and saturable (k0) eliminations. Global clearance, which reflects patient exposure, was related to progression free and overall (OS) survivals. Severe radiation dermatitis was also associated with OS. A pharmacokinetic simulation suggests that, in comparison to standard CTX infusion, an infusion every three weeks will lead to similar AUC but to different residual concentrations.