Biological diagnosis molecular characterization and identification of new genes responsible for unknown inherited platelet disorders
Diagnostic biologique, caractérisation moléculaire et identification de nouveaux gènes impliqués dans des thrombopathies congénitales non étiquetées
Résumé
Inherited platelets disorders (IPD) are pathologies associated with heterogeneous bleedingphenotypes. They are due to functional platelets deficiency that may come with morphological abnormalities and/or thrombocytopenia. Available diagnosis tools are used to link a functional deficiency to a protein defect and in some instances to a specific genetic mutation. However, in 2015 at least 50% of IPD are still not identified. In this context, the haemostasis laboratory of the EFS Alsace together with INSERM UMR S949 team are working to diagnose and characterize these pathologies. Thus, we found three new P2Y12 receptor variants in three different families. The mutation p.His187Gln has been fully characterized on blood fresh platelets coming from one patient and in an appropriate cellular model. The reproduction of the two other mutations (p.Tyr259Cys and p.Phe95Ser) is currently ongoing. We also studied a family in which three members are carrying a delta storage pool disease. The full exome sequencing analysis leads us to suspect the involvement of the nucleotides transporter VNUT in this pathology.
Les thrombopathies congénitales sont des pathologies au phénotype hémorragique hétérogène dues à des anomalies fonctionnelles des plaquettes sanguines parfois associées à des anomalies morphologiques et/ou à une thrombopénie. Les outils diagnostic disponibles permettent de corréler une anomalie fonctionnelle plaquettaire à un déficit protéique voire à une mutation d’un gène spécifique. Cependant, en 2015, au moins 50% des thrombopathies restent non étiquetées. Dans ce contexte, le laboratoire d’hémostase de l’EFS Alsace et l’unité INSERM UMR S949 travaillent de concert à l’identification et à la caractérisation de ces pathologies. Ainsi, nous avons mis en évidence trois nouvelles mutations du récepteur P2Y12 dans trois familles différentes. La mutation p.His187Gln a été entièrement caractérisée sur des plaquettes fraiches du patient et dans un modèle cellulaire adapté. La reproduction des deux autres mutations (p.Tyr259Cys et p.Phe95Ser) est en cours. Nous avons par ailleurs identifié une famille dont trois membres sont atteints d’une maladie du pool vide non syndromique et nous suspectons grâce au séquençage d’exome effectué que le transporteur de nucléotides VNUT est impliqué dans la pathologie.
Origine : Version validée par le jury (STAR)