Etude structure-fonction du complexe du récepteur nucléaire de la Vitamine D avec le coactivateur MED1

Structure-function studies of the vitamin D nuclear receptor complex with the coactivator MED1

• Auteur / Autrice : Anna Belorusova
• Direction : Natacha Rochel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biophysique et biologie structurale
• Date : Soutenance le 17/09/2015
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Patrick Schultz
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Patrick Schultz
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Mieke Verstuyf, Eva Estébanez-Perpiñá

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dissertations universitaires

Activation de la transcription

Relations structure-activité

Complexes récepteur-ligand

Transcription génétique

Récepteurs

Vitamines D

Mots clés libres

Récepteur nucléaire de la vitamine D

MED1

Coactivateur des récepteurs nucléaires

Régulation transcriptionnelle

Biologie structurale

Vitamin D nuclear receptor

MED1

Nuclear receptor coactivator

Transcriptional control

Structural biology

Résumé

Le récepteur de la vitamine D (VDR) est un facteur de transcription activé par la forme active de la vitamine D3. VDR est une cible thérapeutique potentielle pour de multiples pathologies telles que les maladies auto-immunes et neurodégénératives et certains cancers. VDR module l’expression de gènes par le recrutement sélectif de corégulateurs. Les données structurales disponibles à ce jour pour des complexes de récepteur nucléaire-corégulateurs sont très limitées. Cette étude se focalise sur l’architecture du complexe formé par VDR et un grand fragment du coactivateur MED1, une sous-unité du complexe Médiateur qui fait le lien entre les récepteurs nucléaires et la machinerie basale de transcription. Les résultats obtenus nous sont permis de caractériser l'interaction du récepteur avec le coactivateur et de révéler l'architecture globale du complexe. Ce travail fournit une base solide pour la détermination structurale d’autres complexes impliqués dans le contrôle de la transcription.

The vitamin D nuclear receptor (VDR) is a transcription factor activated by the biologically active form of vitamin D3. VDR is a potential candidate to treat neurodegenerative and autoimmune disorders, and cancer. VDR modulates the expression of vitamin D3-regulated genes by selective recruitment of coregulators of transcription which are, in turn, attractive targets in epigenetic-oriented drug discovery. Available structural data for receptor-coregulator complexes are limited; investigation of such complexes is highly important. The present work focuses on the architecture of the complex between VDR and a large part of the coactivator MED1, a subunit of the Mediator complex linking nuclear receptors to the basal transcription machinery. Obtained results revealed important details of the interaction, as well as the overall organization of the complex. This work provides a solid background for the structural investigation of similar complexes involved in the transcriptional control.