Analyse cellulaire et moléculaire de la transmission précoce de la borréliose de Lyme : rôle de l'interface cutanée

par Quentin Bernard

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Nathalie Boulanger et de Benoît Jaulhac.

Le président du jury était Nelly Frossard.

Le jury était composé de Thierry Fusaï.

Les rapporteurs étaient Sarah Lesage-Bonnet, Robert Ménard.


  • Résumé

    Les maladies à transmission vectorielle, qui représentent dix-sept pour cent de l’ensemble des maladies infectieuses, sont un réel problème de santé publique. Parmi elles, la borréliose de Lyme est la maladie vectorielle la plus répandue de l’hémisphère nord. Elle est causée par la transmission d’une bactérie, Borrelia burgdorferi sensu lato, par une tique dure du genre Ixodes. Le premier contact entre l’hôte vertébré et la tique, et donc a fortiori entre l’hôte vertébré et la bactérie, se fait au niveau cutané. La peau est donc une interface essentielle dans le développement précoce de l’immunité envers Borrelia. La tique effectue un repas de plusieurs jours qui induit une lésion cutanée par ses pièces piqueuses et sa salive, créant une cavité lui permettant de se nourrir. Ce processus facilite le repas sanguin, mais aussi la transmission de Borrelia. Nous avons caractérisé une protéine présente dans la salive de tique responsable de la formation de la cavité : l’histone H4. Celle-ci lyse les fibroblastes et possède une activité bactéricide envers les bactéries commensales de la peau. Ces deux activités pourraient être exploitées par Borrelia afin de favoriser sa transmission et son développement dans la peau. Une fois injectées, Borrelia et la salive interagissent avec les cellules de la peau telles que les kératinocytes de l’épiderme, les fibroblastes et les cellules immunitaires du derme. Nous avons montré que l’inflammation induite par la lésion augmente la réponse inflammatoire des kératinocytes contre Borrelia. Cependant, la salive de tique inhibe efficacement cette coopération inflammatoire dont la mise en place dépend des voies inflammatoires TLR3/TRIFF et TLR2/MyD88. Une fois la tique détachée de l’hôte vertébré et la salive de tique disparue, la coopération inflammatoire ne serait plus inhibée et pourrait expliquer en partie l’apparition de l’érythème migrans. L’inflammation cutanée précoce implique d’autres cellules que les kératinocytes et les fibroblastes telles que les macrophages, les cellules dendritiques ou encore les neutrophiles. Nous avons étudié l’implication d’un autre type cellulaire peu exploré dans le contexte de la borréliose de Lyme : les mastocytes. Ces cellules sont capables de répondre efficacement contre Borrelia par la sécrétion d’IL-6 et la dégranulation. Les antigènes bactériens nécessaires à l’activation des mastocytes semblent liés à la bactérie intacte et vivante. La salive de tique réduit la sécrétion d’IL-6 induite par Borrelia, mais ne l’inhibe pas complètement. A ce stade de nos études, les mastocytes ne semblent pas jouer un rôle majeur. Lors de la transmission, Borrelia exprime différents gènes qui lui permettront notamment de disséminer vers différents organes cibles de l’hôte vertébré : le système nerveux, l’articulation et la peau à distance. Nous avons identifié chez un clone de B. burgdorferi sensu stricto aux propriétés disséminatrices importantes, l'expression de deux gènes, bb0347 et bb0213, qui semblent associés à cette virulence. bb0347 code une protéine d’adhésion à la matrice extracellulaire, ce qui pourrait favoriser la migration de la bactérie à travers les tissus cutanés de l’hôte vertébré et donc sa dissémination. Le rôle de bb0213 n’est pas connu à ce jour.

  • Titre traduit

    Cellular and molecular analysis of the early transmission of the Lyme disease : the role of the skin interface


  • Résumé

    Vector-borne diseases account for seventeen percent of world-wide infectious diseases. They are amajor threat to public health. Lyme borreliosis is the first vector-borne disease of the northernhemisphere. It is caused by a bacteria, Borrelia burgdorferi sensu lato, inoculated by a hard tickbelonging to the Ixodes genus. The first contact between the vertebrate host and the tick, and sobetween the vertebrate host and the bacteria, occurs at the skin interface. The skin is then of majorimportance for the early development of the immune response against Borrelia.The tick bite induces a skin injury owing to its biting pieces, the hypostome and two chelicerae. The ticksaliva also creates a feeding pool allowing the tick to feed efficiently. This process also facilitates Borreliatransmission. We have characterized a tick saliva protein which might participate to the formation ofthe feeding pool: histone H4. This protein lyses fibroblasts and harbors bactericidal properties againstcommensal bacteria. These two activities might help Borrelia to infect the vertebrate host by sustainingits development in the skin. Once bacteria have been injected into the skin, they interact with residentskin cells, keratinocytes and fibroblasts, and immune cells. We have shown that the inflammationinduced by the tick bite increases the keratinocyte inflammatory response against Borrelia. However,the saliva inhibits this cross-talk which depends on TLR3/TRIFF and TLR2/MyD88 pathways. Once thetick has detached and the saliva has disappeared, the cross-talk might explained the inflammationobserved during the erythema migrans.Other skin cells than keratinocytes and fibroblasts are involved in the early inflammatory responseagainst Borrelia such as dendritic cells, macrophages and neutrophils. We have explored theinvolvement of another poorly-studied cell-type: mast cells. We have shown that these cells can secreteIL-6 and degranulate in response to Borrelia. Bacteria antigens responsible of the activation mightdepends on the living state of Borrelia. The tick saliva is able to negatively control the secretion of IL-6,but not to completely inhibit it. At this point, we cannot conclude in a WSH mouse model deficient inmast cells, to a major role of these cells in the inflammatory response against Borrelia.While in the skin, Borrelia expresses many genes which will facilitate the dissemination across thevertebrate host, to reach different target organs (brain, joint, distant skin). We have characterized twogenes potentially involved in the dissemination of a virulent clone of B. burgdorferi sensu stricto: bb0347and bb0213. bb0347 encodes for an adhesion which can specifically interact with the extracellularmatrix of the skin while the role of bb0213 is unknown. bb0347 might help the bacteria to migratethrough skin tissues and then increases the infection rate.


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