Caractérisation de l’empreinte biologique des produits naturels pour des applications de conception rationnelle de médicament assistée par ordinateur

Characterization of natural product biological imprints for computer-aided drug design applications

• Auteur / Autrice : Noé Sturm
• Direction : Ronald Quinn, Esther Kellenberger
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 08/12/2015
• Etablissement(s) : Strasbourg en cotutelle avec Griffith university
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Bogdan Iorga
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Bogdan Iorga, Stefan Günther

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chimie -- Informatique

Reconnaissance moléculaire

Ligands (biochimie) -- Fixation

Enzymes -- Analyse

Mots clés libres

Similarité structurale

Biosynthèse

Produit naturel

Structure de protéine

Site de liaison

Reconnaissance moléculaire

Conception rationnelle de médicament

Chémoinformatique

Structural similarity

Biosynthesis

Natural product

Binding site

Molecular recognition

Résumé

La comparaison de site peut-elle vérifier l’hypothèse: «Les origines biosynthétiques des produits naturels leurs confèrent des activités biologiques»? Pour répondre à cette question, nous avons développé un outil modélisant les propriétés accessibles au solvant des sites de liaison. La méthode a montré des aspects intéressants, mais elle souffre d’une sensibilité aux coordonnées atomiques. Cependant, des méthodes existantes nous ont permis de prouver que l’hypothèse est valide pour la famille des flavonoïdes. Afin d’étendre l’étude, nous avons développé un procédé automatique capable de rechercher des structures d’enzymes de biosynthèse de produits naturels disposant de sites actifs capables de lier une molécule de petite taille. Nous avons trouvé les structures de 117 enzymes.Les structures nous ont permis de caractériser divers modes de liaison substrat-enzyme, nous indiquant l’empreinte biologique des produits naturels ne correspond pas toujours au modèle « clé- serrure ».

Can computational binding site similarity tools verify the hypothesis: “Biosynthetic moldings give potent biological activities to natural products”? To answer this question, we designed a tool modeling binding site properties according to solvent exposure. The method showed interesting characteristics but suffers from sensitivity to atomic coordinates. However, existing methods have delivered evidence that the hypothesis was valid for the flavonoid chemical class. In order to extend the study, we designed an automated pipeline capable of searching natural products biosynthetic enzyme structures embedding ligandable catalytic sites. We collected structures of 117 biosynthetic enzymes. Finally, according to structural investigations of biosynthetic enzymes, we characterized diverse substrate-enzyme binding-modes, suggesting that natural product biological imprints usually do not agree with the “key-lock” model.