Stratégies de synthèse d’un nouvel antipsychotique potentiel : cascades réactionnelles palladocatalysées : un outil puissant pour la synthèse de structures polycycliques complexes et hautement fonctionnalisées

Synthetic strategies of a new potential antipsychotic drug : palladium-catalyzed cascade reactions : a powerful tool for the synthesis of highly functionalized and complex polycyclic structures

• Auteur / Autrice : Jessie Joussot
• Direction : Jean Suffert
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 24/04/2015
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Philippe Compain
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Gaëlle Blond, Marc Nicolas
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Philippe Dauban, François-Xavier Felpin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tranquillisants

Réactions chimiques

Métathèse (chimie)

Naphtalène

Flavones

Mots clés libres

Antipsychotique

Chromone

Naphtalène

Cycle à sept atomes de carbone

Fenestradiène

Cyclooctatriène

Cascade réactionnelle palladocatalysée

Cyclocarbopalladation

Antipsychotic

Chromone

Naphthalene

Seven-membered carbocycle

Fenestradiene

Cyclooctatriene

Palladium-catalyzed cascade reactions

Cyclocarbopalladation

Résumé

Ces travaux de thèse ont permis dans un premier temps, d'aborder différentes voies de synthèse d'un nouvel antipsychotique potentiel (F17464) proposé par les laboratoires Pierre Fabre. Trois stratégies basées sur des synthèses convergentes ont été initiées. La première stratégie repose sur une étape clé de métathèse croisée, la seconde sur une réaction de Sonogashira et la troisième aborde une nouvelle méthodologie d'alkylation des chromones en position 3. Ces méthodes nous ont permis d'accéder à des intermédiaires de synthèse originaux, utiles pour préparer la molécule F17464 en respectant les contraintes industrielles.Dans un deuxième temps, différents types de molécules polycycliques complexes ont été synthétisés par cascades réactionnelles palladocatalysées. Une série de naphtalènes condensés a été préparée par réaction domino palladocatalysée issue de cyclocarbopalladations successives suivies d'une activation C(sp2)-H. Plusieurs types de cycles à sept atomes de carbone condensés ont été synthétisés en une seule étape, à partir de substrats faciles d'accès, via des cascades réactionnelles cyclocarbopalladations/activation C(sp2) ou C(sp3)-H.Finalement, des cyclooctatriènes et des fenestradiènes ont été obtenus à partir du même substrat,en une seule étape, via des réactions en cascade débutant par une cyclocarbopalladation 4-exodigsuivie d'un couplage de Stille puis d'une addition d'alcynes sur une triple liaison s'achevant par des réactions d'électrocyclisations. La température est le seul paramètre réactionnel qui diffère dans la synthèse de ces deux polycycles complexes, à partir du même substrat.

This PhD thesis allowed us in the first part to develop different synthesic pathways to a new potential antipsychotic (F17464) invented by Pierre Fabre laboratories. Three strategies based on convergent syntheses are initiated. The key step of the first strategy is olefin cross metathesis. The second strategy rests on Sonogashira coupling and the third one involves a new methodology ofchromones alkylation in position 3. These methods allowed us access to novel synthetic intermediates, useful in the preparation of the F17464 molecule by following industrial confines.ln the second part, different types of polycyclic molecules were synthesized by palladium-catalyzed cascade reactions. A set of fused naphthalenes was prepared by palladium-catalyzed dominoreaction including cyclocarbopalladations followed by C(sp2)-H bond activation. Several types of fused seven-membered carbocycles were synthesized in a one-pot reaction from convenient substrates, via cascade reactions including cyclocarbopalladations followed by C(sp2 or sp3)-Hbond activation. Finally, cyclooctatrienes and fenestradienes were obtained also in a one-pot reaction from the same substrate via cascade reactions involving 4-exo-dig cyclocarbopalladation, followed by Stille coupling, alkyne addition onto a triple bond, finishing by electrocyclization reactions. Temperature is the only parameter that differs in the synthesis ôf the two complex polycycles starting from the same substrate.