Cristallisation et polymorphisme cristallin : Etude de variétés cristallines du fumarate de (1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonane-4-carboxylate de 4- bromophényle), un agoniste du récepteur α-7 nicotinique

par Benoit Robert

Thèse de doctorat en Physico-chimie

Sous la direction de Gérard Coquerel.


  • Résumé

    Dans l’industrie pharmaceutique, le choix de la phase solide cristalline d’une substance active est une étape essentielle du développement d’un nouveau médicament. A travers l’exemple de l’étude des deux variétés cristallines du fumarate de (1,4-diazabicyclo[3. 2. 2]nonane-4-carboxylate de 4- bromophényle), les trois étapes nécessaires pour faire ce choix raisonné de la forme à développer, c’est-à-dire le criblage des différentes variétés cristallines, leurs caractérisations physiques et la détermination de la stabilité thermodynamique relative de ces variétés, ont été développées dans ce travail. Dans cette étude de cas de dimorphisme, des techniques de cristallisation peu ou pas utilisées en industrie pharmaceutique ont permis d’obtenir la forme 2 par cristallisation en solution avec ajout d’additif. De même, l’utilisation peu habituelle de la méthodologie de construction topologique du diagramme de phase (p,T) a permis de déterminer la hiérarchie de stabilité des deux polymorphes cristallins de ce composé actif.

  • Titre traduit

    Crystallization and crystalline polymorphism : Study of crystalline forms of fumarate of (1,4-diazabicyclo[3. 2. 2]nonane-4-carboxylate de 4- bromophényle), an agonist of receptor α-7 nicotinic


  • Résumé

    In the Pharmaceutical industry, a crucial step in the development of a new drug is the choice of the solid crystalline phase of the active drug substance. Three steps are essential to make a rational decision for the most suitable crystalline form to be developed: first the screening of the different crystalline forms, then their physical characterization, and last the determination of their relative thermodynamic stability. In this report, these three step are illustrated through a thorough study of the polymorphs of the fumarate of (4-Bromophenyl 1,4-diazabicyclo[3. 2. 2]nonane-4-carboxylate). In this specific case of dimorphism, techniques were used that are little or never used in the Pharmaceutical industry. First, by using a technique of crystallization in solution with additives, form 2 was successfully obtained. Second, using the unusual methodology of topological construction of the (p, T) phase diagram allowed determining the stability hierarchy of the two crystalline polymorphs of this active compound.

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