La voie de signalisation WNT/β-caténine est impliquée dans de nombreuses processi cellulaires, du développement à la physiologie. Dans le foie adulte, elle est nécessaire pour établir et maintenir la zonation métabolique, condition préalable pour la fonctionnalité de l’organe, mais elle est aussi cause d’un pourcentage non négligeable (11-32%) de carcinomes hépatocellulaires (CHC), qui surviennent après mutation activatrice du gène codant la β-caténine. Mes travaux se sont inscrits dans la continuité de travaux de l’équipe auxquels j’ai participé , et ont eu pour principaux objectifs : (1) d’explorer le rôle du facteur de transcription Hnf4α dans la physiologie et les cancers du foie, en lien avec la signalisation β-caténine ; (2) de déterminer si une imagerie tumorale par tomographie par émission de positrons (TEP) spécifique de la captation de choline pouvait prédire les CHC mutés pour la β-caténine et si le métabolisme de la choline pouvait présenter une piste thérapeutique des cancers du foie.Pour ces deux projets, j’ai eu accès à des cohortes de patients atteints de cancers du foie, mais j’ai également pu bénéficier du modèle gain-de-fonction de la β-caténine développé au laboratoire, qui consiste en une perte du suppresseur de tumeur Apc, frein majeur de la voie β-caténine conduisant à des cancers du foie. Grâce à un modèle d’invalidation hepato-spécifique et conditionnelle du gène Hnf4α, j’ai pu prouver que la perte de Hnf4α mène à une augmentation de la prolifération, du stockage des lipides dans le foie et à une désorganisation de l’architecture zonale hépatique, en particulier celle de la triade portale. J’ai aussi démontré que dans un contexte de carcinome murin invalidé par Apc, le rôle suppresseur de tumeur d’Hnf4α était mineur.Une approche métabolomique avait montré qu’un signal β-caténine perturbait le métabolisme des phospholipides dérivant de la choline. Grâce à une étude parallèle réalisée chez des patients porteurs de CHC d’une part, et dans nos modèles murins d’autre part, nous avons pu mettre en évidence par TEP une fixation accrue de la F-choline dans les tumeurs activées β-caténine. Ce phénotype est spécifique d’une signalisation β-caténine active puisque cette captation accrue n’était pas présente chez les patients porteurs de carcinome hépatocellulaire non mutés ou chez les souris présentant une cancérogenèse indépendante de la β-caténine (modèle DEN). J’ai ensuite étudié le devenir intracellulaire de la choline. En utilisant de la choline radiomarquée j’ai montré in vitro qu’un signal β-caténine aberrant accroit l’incorporation de choline dans les phospholipides, et accroit également son rôle de donneur de groupements méthyles, participant à la méthylation de l’ADN. Cela pourrait expliquer pourquoi l’ADN est hyperméthylé chez les souris avec la perte d’Apc, puisque l’administration d’un régime sans choline et methionine à ces souris réverse le phénotype d’hyperméthylation. L’ensemble de ces résultats suggère que la choline pourrait jouer un rôle important dans la cancérogenèse liée à la β-caténine. Nous proposons que des TEP F-choline pourraient être utilisés pour diagnostiquer les CHC mutés β-caténine, et à terme des thérapies ciblées sur ce métabolisme pourraient être envisagées.