Impacts de la production de VEGF et de TGF Bêta par les cellules tumorales sur la réponse immunitaire aux tumeurs et la mise en place de la tolérance dominante par les lymphocytes T régulateurs

Impact of VEGF and TGF beta production by tumor cells on anti-tumor immune response and dominant tolerance installation by regulatory T cells

• Auteur / Autrice : Tristan Courau
• Direction : David Klatzmann
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 28/09/2015
• Etablissement(s) : Paris 6
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Jury : Président / Présidente : Isabelle Cremer
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Magali Terme, Pierre Verrelle
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Lionel Apetoh, Nathalie Chaput-Gras

Mots clés

Mots clés contrôlés

Facteurs de croissance transformants bêta

Immunologie

Lymphocytes infiltrant les tumeurs

Mots clés libres

Immunologie

Tolérance

Cancer

Vegf

TGF beta

Lymphocytes t régulateurs

TGF beta

Regulatory T cells

Vascular endothelial growth factor

Résumé

Ma thèse a pour but d'étudier l'impact des molécules immunosuppressives TGFβ et VEGF exprimées par les cellules tumorales dans la tolérance mise en place contre les tumeurs par les lymphocytes T régulateurs (Tregs). Pour cela, j'ai utilisé des lignées tumorales murines de mélanome B16 invalidées pour l'expression de TGFβ ou de VEGF par shRNA. J'ai pu observer que les invalidations induisent de profondes modifications de la réponse immunitaire contre les tumeurs, qui se traduisent par une forte diminution de son bras régulateur et une forte augmentation de son bras effecteur. Ces modifications sont le fait d'évènements très précoces et différents entre le VEGF et le TGFβ. Le ciblage simultané de TGFβ et de VEGF induit alors un rejet spontané des tumeurs chez 40% des animaux inoculés, et leur ciblage additionnel dans la stratégie thérapeutique utilisant les anticorps anti-PD-1 et anti-CTLA-4 induit un effet additif important. Nos résultats montrent donc que le VEGF et le TGFβ exprimés par les tumeurs sont des facteurs importants pour la tolérance immunitaire aux tumeurs et particulièrement pour la mobilisation des Tregs, et qu'il y a un fort rationnel à chercher à combiner leur ciblage avec les différentes stratégies thérapeutiques anti-tumorales existantes.

My thesis aims at studying the impact tumor-derived immunosuppressive molecules TGFβ and VEGF on the dominant tolerance establishment by regulatory T cells (Tregs). For this I used murine B16 melanoma tumor cell lines knocked-down by shRNA for the expression of TGFβ or VEGF. I observed that these silencings induce dramatic changes in the immune response against tumors, which result in a large decrease of its regulatory arm and a strong increase of its effector arm. These changes result from very early mechanisms that differ between VEGF and TGFβ silencings. Accordingly, simultaneous targeting of TGFβ and VEGF induces significant tumor rejection, and their additional targeting in the anti-PD-1 / anti-CTLA-4 therapeutic strategy brings obvious additive effect. Globally, our results show that tumor-derived VEGF and TGFβ are important factors for the mobilization of Tregs and more generally for immune tolerance to tumors, and that there is a strong rational to combine their targeting with the different existing anti-tumor therapies.