The role of β4-containing nicotinic acetylcholine receptors in nicotine addiction

par Lauriane Harrington

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Uwe Maskos.

Soutenue le 09-07-2015

à Paris 6 , dans le cadre de École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris) , en partenariat avec Neurobiologie Intégrative des Systèmes Cholinergiques (laboratoire) .

Le jury était composé de Sylvie Granon, Stéphanie Caillé-Garnier, Laurent Venance, William Godsil, Jocelyne Caboche.

  • Titre traduit

    Rôle des récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine contenant la sous-unité β4 dans l’addiction à la nicotine


  • Résumé

    Le tabac est consommé par environ un milliard de personnes. D'après l'Organisation Mondiale de la Santé, le tabagisme est la première cause évitable de mortalité dans le monde, provocant six millions de morts par an. La nicotine est le composant neuro-actif principal dans le tabac, et exerce ses effets neurologiques via une activation directe des récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine (nAChR). Ces récepteurs transmembranaires sont composés de sous-unités alpha, ou alpha plus beta, créant une variété de canaux ioniques ligand-dépendants activés par le neurotransmetteur ACh. Les études génétiques chez l’homme ont mis en évidence des variants dans le cluster génomique CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4, codant pour les sous-unités α5, α3 et β4, comme facteurs influençant le tabagisme. Cette thèse a étudié le rôle des nAChRs contenant la sous-unité β4 (β4*) dans l’addiction à la nicotine. En collaboration, nous avons montré que les souris déficientes pour la sous-unité β4 (β4 KO), sont moins sensibles aux effets récompensant et aversifs de la nicotine. En générant un lentivirus exprimant la séquence murine d'ADN complémentaire de β4, j’ai pu restaurer son expression dans des régions d’intérêt du cerveau, sur un fond génétique β4KO. Ceci a permis de mettre en évidence le rôle du réseau habénulo-interpedonculaire dans la contribution des β4* nAChRs à la consommation de nicotine. Ceci a également démontré le rôle modulateur de ces récepteurs dans les réponses de la voie mésolimbique à la nicotine, voie centrale dans l'effet renforçant des drogues.


  • Résumé

    Tobacco is consumed by an estimated 1 billion people world-wide. The World Health Organization names tobacco consumption the primary cause of preventable morbidity and mortality, causing six million deaths per year. Nicotine is the principal neuro-active compound in tobacco, and exerts neurological effects by binding to nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs). These transmembrane receptors are composed of alpha or alpha plus beta subunits, forming a diverse variety of ligand-gated ion channels endogenously activated by ACh. Human genetic studies have highlighted variants in the CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4 genomic cluster, coding for subunits α5, α3 and β4, as altering smoking behaviours. The present thesis investigated the role of β4-containing (β4*) nAChRs in nicotine addiction. In collaboration, we showed that β4 knockout (KO) mice are less sensitive to nicotine reward and nicotine aversion. Generating a lentivirus for the expression of mouse β4 nAChR subunit complementary DNA, I was able to restore receptor expression to brain regions of interest on a KO background, locating the role of β4* nAChR in nicotine reward and aversion to the habenulo-interpedunular pathway. This also demonstrated the receptor’s modulation of nicotinic responses of the mesolimbic system, central hub of drug reinforcement.

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