Modélisation mathématique du rôle et de la dynamique temporelle de la protéine p53 après dommages à l'ADN induits par les médicaments anticancéreux

par Jan Elias

Thèse de doctorat en Mathématiques appliquées

Sous la direction de Jean Clairambault et de Benoît Perthame.

Soutenue le 01-09-2015

à Paris 6 , dans le cadre de École doctorale de Sciences mathématiques de Paris Centre (Paris) , en partenariat avec Laboratoire Jacques-Louis Lions (laboratoire) et de Modelling and Analysis for Medical and Biological Applications (laboratoire) .

Le jury était composé de Marek Kimmel, Mark Chaplain, Robin Fahraeus, Luis Almeida, Marie Doumic-Jauffret, Jack Tuszynski.


  • Résumé

    Plusieurs modèles pharmacocinétiques-pharmacodynamiques moléculaires ont été proposés au cours des dernières décennies afin de représenter et de prédire les effets d'un médicament dans les chimiothérapies anticancéreuses. La plupart de ces modèles ont été développés au niveau de la population de cellules, puisque des effets mesurables peuvent y être observés beaucoup plus facilement que dans les cellules individuelles.Cependant, les véritables cibles moléculaires des médicaments se trouvent au niveau de la cellule isolée. Les médicaments utilisés soit perturbent l'intégrité du génome en provoquant des ruptures de brins de l'ADN et par conséquent initialisent la mort cellulaire programmée (apoptose), soit bloquent la prolifération cellulaire, par inhibition des protéines (cdks) qui permettent aux cellules de procéder d'une phase du cycle cellulaire à la suivante en passant par des points de contrôle (principalement en $G_1/S$ et $G_2/M$). Les dommages à l'ADN causés par les médicaments cytotoxiques ou la $\gamma$-irradiation activent, entre autres, les voies de signalisation contrôlées par la protéine p53 qui forcent directement ou indirectement la cellule à choisir entre la survie et la mort.Cette thèse vise à explorer en détail les voies intracellulaires impliquant la protéine p53, ``le gardien du génome", qui sont initiées par des lésions de l'ADN, et donc de fournir un rationnel aux cancérologues pour prédire et optimiser les effets des médicaments anticancéreux en clinique. Elle décrit l'activation et la régulation de la protéine p53 dans les cellules individuelles après leur exposition à des agents causant des dommages à l'ADN. On montre que les comportements dynamiques qui ont été observés dans les cellules individuelles peuvent être reconstruits et prédits par fragmentation des événements cellulaires survenant après lésion de l'ADN, soit dans le noyau, soit dans le cytoplasme. Ceci est mis en œuvre par la description du réseau des protéines à l'aide d'équations différentielles ordinaires (EDO) et partielles (EDP) impliquant plusieurs agents dont les protéines ATM, p53, Mdm2 et Wip1, dans le noyau aussi bien que dans le cytoplasme, et entre les deux compartiments. Un rôle positif de Mdm2 dans la synthèse de p53, qui a été récemment observé, est exploré et un nouveau mécanisme provoquant les oscillations de p53 est proposé. On pourra noter en particulier que le nouveau modèle rend compte d'observations expérimentales qui n'ont pas pu être entièrement expliquées par les modèles précédents, par exemple, l'excitabilité de p53.En utilisant des méthodes mathématiques, on observe de près la façon dont un stimulus (par exemple, une $\gamma$-irradiation ou des médicaments utilisés en chimiothérapie) est converti en un comportement dynamique spécifiques (spatio-temporel) de p53, en particulier que ces dynamiques spécifiques de p53, comme messager de l'information cellulaire, peuvent moduler le cycle de division cellulaire, par exemple provoquant l'arrêt du cycle ou l'apoptose. Des modèles mathématiques EDO et EDP de réaction-diffusion sont utilisés pour examiner comment le comportement (spatio-temporel) de p53 émerge, et nous discutons des conséquences de ce comportement sur les réseaux moléculaires, avec des applications possibles dans le traitement du cancer.Les interactions protéine-protéine sont considérées comme des réactions enzymatiques. On présente quelques résultats mathématiques pour les réactions enzymatiques, en particulier on étudie le comportement en temps grand du système de réaction-diffusion pour la réaction enzymatique réversible à l'aide d'une approche entropique. À notre connaissance, c'est la première fois qu'une telle étude est publiée sur ce sujet.

  • Titre traduit

    Mathematical model of the role and temporal dynamics of protein p53 after drug-induced DNA damage


  • Résumé

    Various molecular pharmacokinetic–pharmacodynamic models have been proposed in the last decades to represent and predict drug effects in anticancer therapies. Most of these models are cell population based models since clearly measurable effects of drugs can be seen on populations of (healthy and tumour) cells much more easily than in individual cells.The actual targets of drugs are, however, cells themselves. The drugs in use either disrupt genome integrity by causing DNA strand breaks and consequently initiate programmed cell death or block cell proliferation mainly by inhibiting proteins (cdks) that enable cells to proceed from one cell cycle phase to another. DNA damage caused by cytotoxic drugs or $\gamma$-irradiation activates, among others, the p53 protein-modulated signalling pathways that directly or indirectly force the cell to make a decision between survival and death.The thesis aims to explore closely intracellular pathways involving p53, ``the guardian of the genome", initiated by DNA damage and thus to provide oncologists with a rationale to predict and optimise the effects of anticancer drugs in the clinic. It describes p53 activation and regulation in single cells following their exposure to DNA damaging agents. We show that dynamical patterns that have been observed in individual cells can be reconstructed and predicted by compartmentalisation of cellular events occurring either in the nucleus or in the cytoplasm, and by describing protein interactions, using both ordinary and partial differential equations, among several key antagonists including ATM, p53, Mdm2 and Wip1, in each compartment and in between them. Recently observed positive role of Mdm2 in the synthesis of p53 is explored and a novel mechanism triggering oscillations is proposed. For example, new model can explain experimental observations that previous (not only our) models could not, e.g., excitability of p53.Using mathematical methods we look closely on how a stimulus (e.g., $\gamma$-radiation or drugs used in chemotherapy) is converted to a specific (spatio-temporal) pattern of p53 whereas such specific p53 dynamics as a transmitter of cellular information can modulate cellular outcomes, e.g., cell cycle arrest or apoptosis. Mathematical ODE and reaction-diffusion PDE models are thus used to see how the (spatio-temporal) behaviour of p53 is shaped and what possible applications in cancer treatment this behaviour might have. Protein-protein interactions are considered as enzyme reactions. We present some mathematical results for enzyme reactions, among them the large-time behaviour of the reaction-diffusion system for the reversible enzyme reaction treated by an entropy approach. To our best knowledge this is published for the first time.


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