La dexamethasone dans le myélome multiple : étude des mécanismes de sensibilité et impact de l'hétérogénéité moléculaire de la maladie sur la réponse

par Charlotte Kervoëlen

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire. Hémato-oncologie

Sous la direction de Martine Amiot et de Emmanuelle Menoret.

Les rapporteurs étaient Xavier Pierre Leleu, Jérôme Moreaux.


  • Résumé

    Le myélome multiple (MM) est une tumeur plasmocytaire incurable malgré des avancées thérapeutiques majeures. Cette pathologie regroupe plusieurs catégories de patients à fort impact pronostique basées sur les principales anomalies génétiques. La Dexamethasone (Dex) est le glucocorticoïde le plus largement utilisée dans le traitement du MM. Cependant, en monothérapie, seule la moitié des patients répondent à la Dex. Grâce à notre large collection de lignées de MM, représentative de l'hétérogénéité retrouvée chez les patients, nous avons mis en évidence que l'apoptose induite par la Dex dans les lignées de MM est restreinte aux sous-groupes moléculaires t(4;14) (MMSET) et t(14;16) (MAF) associés à un mauvais pronostic, alors que le sous-groupe t(11;14) (CCND1) de pronostic neutre est résistant. Cette hétérogénéité de la réponse à la Dex a été confirmée in vivo dans un model murin de tumeur sous-cutanée. Afin de comprendre cette hétérogénéité de la réponse, nous avons recherché les mécanismes moléculaires responsables de la sensibilité à la Dex. Nous avons démontré que l'expression du récepteur aux glucocorticoïdes (GR) est un facteur limitant de la réponse à la Dex et que son expression est corrélée avec l'expression de l'oncogène MAF. Nous avons également montré que les protéines GILZ (Glucocorticoid-induced leucine zipper) est induite par la Dex dans le MM et que cette induction est principalement dépendante du niveau d'expression du GR. Aussi, nous avons mis en évidence que GILZ et Bim sont nécessaires à l'induction dans la mort par la Dex. Enfin, nous avons montré que l'induction de GILZ est impliquée dans la régulation de l'expression de Bim dans le MM.

  • Titre traduit

    Dexamethasone in Multiple Myeloma : study of mechanisms of sensitivity and impact of molecular heterogeneity of the disease on response


  • Résumé

    Multiple myeloma (MM) is an incurable plasma cell tumor, despite major therapeutic advances. This disorder includes several categories of patients with high prognostic impact based on the main genetic defects. Dexamethasone (Dex) is the most widely used glucocorticoid in the treatment of MM. However, in monotherapy, only half of patients respond to Dex. Using our large collection of MM cell lines, representative of the heterogeneity found in patients, we demonstrated that Dex-induced apoptosis in MM cell lines is restricted to t(4;14) (MMSET) and t(14;16) (MAF) molecular subgroups associated with poor prognosis, while the t(11;14) (CCND1) subgroup with neutral prognosis is resistant. This heterogeneity of Dex response is confirmed in vivo using a mice model of subcutaneous tumor. To understand this heterogeneity of response, we searched the molecular mechanisms of Dex-sensitivity. We demonstrated that the glucocorticoid receptor (GR) expression is a limiting factor of the Dex response which is correlated with the expression of MAF oncogene. We also showed that the protein GILZ (Glucocorticoid-induced leucine zipper) is induced by Dex in MM and that this induction is mainly dependent on the level of GR expression. Then, we showed that GILZ and Bim are necessary for Dex-induced cell death. Finally, we showed that GILZ induction is involved in the regulation of Bim expression in MM.

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  • Détails : 1 vol. (124 f.)
  • Annexes : Bibliogr. [381 réf.]

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  • Cote : 15 NANT 14-VS
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