Maturation finale des lymphocytes B : de la commutation de classe aux conséquences pathologiques de la production d'immunoglobulines anormales

Final maturation of B lymphocytes : from class switch recombination to pathological consequences of abnormal immunoglobulin production

• Auteur / Autrice : Amélie Bonaud
• Direction : Christophe Sirac, Eric Pinaud
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 20/04/2015
• Etablissement(s) : Limoges
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale biologie-santé - Bio-santé (Limoges ; 2009-2018)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Contrôle de la Réponse Immune B et des Lymphoproliférations (2012-2017)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Claude Aldigier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Christophe Sirac, Jean-Claude Aldigier, Pierre Aucouturier, Sandra Weller, Cyrille Garnier, Guy Touchard
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Pierre Aucouturier, Sandra Weller

Mots clés

Mots clés contrôlés

Plasmocytes

Commutation isotypique

Mots clés libres

Commutation de classe

Immunoglobuline

Plasmocytes

Maladie de dépôts de chaînes lourdes monoclonales (HCDD)

Class switch recombination

Immunoglobulin

Plasma cell

Heavy Chain Deposition Disease (HCDD)

Résumé

La commutation de classe (CSR) est une étape clef de la réponse immunitaire. Ce phénomène va permettre de changer le type d’immunoglobuline (Ig) produite en réponse à un antigène donné. Ces Ig seront ensuite produites par les plasmocytes, qui constituent le stade ultime de la différenciation de la lignée cellulaire B. Lors de dérèglements de la prolifération de ces cellules, certaines Ig monoclonales anormales peuvent être produites et conduire à des situations pathologiques. La première partie de ce travail s’inscrit dans une logique de compréhension des éléments minima requis pour l’établissement de ce phénomène de CSR. Grace à un modèle animal d’insertion dirigée dans le locus kappa murin, naturellement ciblé par l’enzyme AID responsable de ce phénomène, nous avons mis en évidence que la présence de deux régions « switch » transcrites et fortement mutées par AID, n’était pas suffisante pour permettre ce phénomène. Un modèle murin reproduisant une maladie due à une Ig anormale a aussi été établi. Ce modèle de HCDD (Heavy Chain Deposition Disease) nous a permis de mettre en évidence la nécessité de la délétion du CH1 des chaînes lourdes d’Ig pour la génération des dépôts et nous a également permis de montrer que l’efficacité des thérapies à base d’inhibiteur de protéasome observée chez les patients atteint de HCDD, était en partie due à l’Ig pathogène elle-même, qui induit une élévation du stress du réticulum endoplasmique (UPR) au sein des plasmocytes producteurs de ces Ig.

Class Switch Recombination (CSR) is a key step during the immune response. CSR results in a switch to a more specific Ig isotype in response to a specific antigen. Plasma cells, the ultimate stage of B cell lineage differentiation, will synthesize this Ig. During plasma cell disorders, the production of an abnormal monoclonal Ig can lead to pathogenic situations. The aim of the first part of this study is to determine the minimal requirements for CSR induction with a mouse model in which we inserted a “switch cassette” composed of two transcribed S regions into a kappa locus which is naturally targeted by AID. However, despite efficient transcription and AID targeting of S regions, the “switch cassette” was not sufficient to induce effective CSR. We also developed a mouse model of HCDD (Heavy Chain Deposition Disease) which reproduced typical Randall-type renal lesions due to production of a pathogenic truncated heavy chain. This model demonstrated that the effective response to proteasome inhibitors observed in patients, is the consequence of the presence of a truncated HC that sensitizes plasma cells to this type of therapy through an elevated unfolded protein response (UPR).