Mesoscopic modeling, experimental and thermodynamic approach for the prediction of agglomerates structures in granulation processes

par Ahmed Jarray

Thèse de doctorat en Génie des Procédés et de l'Environnement

Sous la direction de Vincent Gerbaud et de Mehrdji Hemati.

Le président du jury était Khashayar Saleh.

Le jury était composé de Vincent Gerbaud, Mehrdji Hemati, Mohamed Benali Khoudja.

Les rapporteurs étaient Khashayar Saleh, Bernard Rousseau.

  • Titre traduit

    Modélisation mésoscopique, approches expérimentale et thermodynamique pour la prédiction des structures des agglomérats dans les procédés de granulation


  • Résumé

    Le procédé de granulation en voie humide nécessite l'ajout d'un agent d’enrobage ou liant, typiquement composé d'agents tensioactifs, d'eau, de plastifiant et de charge hydrophobe. Cependant, dans les procédés de granulation en voie sèche, l'agent d’enrobage est ajouté sous la forme de fines particules solides. L’objectif de ce travail est double : d’une part, examiner le comportement des particules dans les systèmes secs et aqueux aux échelles microscopique et mésoscopique, et d’autre part, développer des méthodologies prédictives permettant de choisir le liant adéquat et formuler la bonne solution d’enrobage. Dans le cadre de cette étude, nous avons utilisées l'hydroxypropyl-méthylcellulose (HPMC) et la cellulose d'éthyle (EC) comme agents d’enrobage, polyvinylpyrrolidone (PVP) et la cellulose microcristalline (MCC) généralement utilisés comme liants, l'acide stéarique (SA) qui est une charge hydrophobe, et le polyéthylène glycol (PEG) comme plastifiant. Tous ces matériaux sont largement utilisés dans les industries alimentaires et pharmaceutiques. La réussite d’une granulation dépend de l’affinité entre les particules primaires et le liant. Afin de prédire l'affinité liant-substrat en milieu sec et en milieu aqueux, nous avons comparé deux approches; la première est basée sur le travail de l'adhésion alors que la seconde s’appuie sur le concept de résistance à la traction idéale. L’équation de résistance à la traction idéale a été étendue aux systèmes ternaires dans le but de l’appliquer pour la granulation en milieu aqueux. Les approches développées ont été ensuite confrontées aux données expérimentales sur différent systèmes (composées de PVP, MCC, HPMC, SA, EC, PEG et l'eau). Nous avons ainsi trouvé que l’approche basée sur le travail d'adhésion semble donner de meilleures prédictions des affinités. Les deux approches prédisent que le HPMC est un bon liant pour le MCC. Les résultats indiquent également que le PEG a une bonne affinité avec le HPMC et le SA. Nous avons ensuite étudié la structure des agglomérats formés dans les formulations colloïdales utilisées dans les procédés d’enrobage. Pour ce faire, nous nous sommes appuyés sur des analyses expérimentales et des simulations mésoscopiques. Ces dernières reposent sur l’utilisation de la méthode de dynamique des particules dissipatives (DPD) dans laquelle les composés sont décrits comme un ensemble de billes souples (approche « coarse-grain ») interagissant selon le modèle de Flory-Huggins. Les interactions répulsives entre les billes ont été évaluées en utilisant le paramètre de solubilité (δ) calculé par simulation moléculaire tout-atome. Les résultats de simulation DPD ont été comparés aux résultats expérimentaux obtenus par plusieurs voies : cryogénique-MEB, analyse de distribution de taille de particule et par la technique DSC. Les résultats de la simulation DPD montrent que le polymère HPMC est un meilleur agent stabilisant pour le SA que le PVP et le MCC. En outre, HPMC est capable de recouvrir la particule de SA d'une couche épaisse et d’y pénétrer en profondeur, empêchant ainsi l’agglomération et la croissance des cristaux de SA. Néanmoins, HPMC est incapable de stabiliser les particules de SA lorsque celles-ci sont en quantités élevées (supérieurs à 10% (w/w)). Nous constatons également que le PEG se diffuse à l'intérieur des chaînes de HPMC entrainant l’extension de ce dernier, formant ainsi un polymère composite lisse. Les résultats expérimentaux montrent des tendances similaires; l’analyse de la distribution de taille de particule indique qu’en présence de HPMC, pour de faible pourcentages de SA (au-dessous de 10% (w/w)), la majorité des particules de SA sont inférieures à 1 μm de diamètre. Les images MEB révèlent que HPMC entoure les cristaux de SA avec un film texturé et ancre sur leur surface.


  • Résumé

    Wet granulation process requires the addition of a coating agent or binder, typically composed of surfactants, water, plasticizers and fillers. In dry granulation however, the coating agent is added to the system in the form of fine solid particles. Our goals are to investigate the particles behaviour and agglomeration mechanism in dry and aqueous systems at the micro and meso scales, and also, to develop predictive methodologies and theoretical tools of investigation allowing to choose the adequate binder and to formulate the right coating solution. In this study we chose materials widely used in food and pharmaceutical industries, including; coating agents such as Hydroxypropyl-methylcellulose (HPMC) and Ethyl cellulose (EC), binders such as Polyvinylpyrrolidone (PVP) and Microcrystalline cellulose (MCC), hydrophobic filler such as Stearic acid (SA) and plasticizer such as Polyethylene glycol (PEG). A successful granulation requires good affinity between host and guest particles. In this context, in the first part of this work, two approaches to predict the binder-substrate affinity in dry and in aqueous media were compared; one based on the work of adhesion and the other based on the ideal tensile strength. The concept of ideal tensile strength was extended to ternary systems and applied for granulation in aqueous media. The developed approaches were thereafter tested for various systems (composed of PVP, MCC, HPMC, SA, EC, PEG and water) and compared to experimental observations. Approaches yielded results in good agreement with the experimental observations, but the work of adhesion approach might give more accurate affinity predictions on the particles affinity than the ideal tensile strength approach. Both approaches predicted that HPMC is a good binder for MCC. Results also indicated that PEG has a good affinity with HPMC and SA. In a second part of our work, we used mesoscale simulations and experimental techniques to investigate the structure of agglomerates formed in aqueous colloidal formulations used in coating and granulation processes. For the simulations, dissipative particle dynamics (DPD) and a coarse-grained approach were used. In the DPD method, the compounds were described as a set of soft beads interacting according to the Flory-Huggins model. The repulsive interactions between the beads were evaluated using the solubility parameter (δ) as input, where, δ was calculated by all-atom molecular simulations. The mesoscale simulation results were compared to experimental results obtained by Cryogenic-SEM, particle size distribution analysis and DSC technique. According to the DPD simulations, HPMC polymer is a better stabilizing agent for SA than PVP and MCC. In addition, HPMC is able to cover the SA particle with a thick layer ant to adsorb in depth into its inner core, preventing SA agglomeration and crystal growth. But, for high amounts of SA (above 10% (w/w)), HPMC is unable to fully stabilize SA. We also found that PEG polymer diffuses inside HPMC chains thereby extending and softening the composite polymer. Experimental results presented similar trends; particle size distribution analysis showed that in the presence of HPMC, for low percentages of SA (below 10% (w/w)), the majority of SA particles are below 1 μm in diameter. SEM images revealed that HPMC surrounds SA crystals with a hatching textured film and anchors on their surface.


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