Hémorragie cérébrale spontanée et système de la fibrinolyse : aspects physiopathologiques, diagnostiques et thérapeutiques

Spontaneous intracerebral hemorrhage and the fibrinolysis system : pathophysiologic, diagnostic and therapeutic aspects

• Auteur / Autrice : Thomas Gaberel
• Direction : Évelyne Emery
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance en 2015
• Etablissement(s) : Caen
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Sérine Protéases et Physiopathologie de l’Unité neurovasculaire (Caen ; 2008-2016)
• Jury : Président / Présidente : Denis Vivien
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Évelyne Emery, Denis Vivien, Charlotte Cordonnier, Isabelle Margaill, Jean-Yves Gauvrit, Bernard Irthum, François Proust, Emmanuel Touzé
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Charlotte Cordonnier, Isabelle Margaill

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cerveau

Urokinase

Activateur tissulaire du plasminogène

Neuroprotecteurs

Récepteurs NMDA

Thrombolyse

Hémorragie cérébrale

Résumé

Les hémorragies intracérébrales (HIC) spontanées sont une forme grave d’accident vasculaire cérébral (AVC), parfois associées à une hémorragie intraventriculaire (HIV). Nous avons montré dans une méta-analyse d’essais cliniques, que l’injection d’un agent fibrinolytique dans les ventricules, améliore le pronostic des patients présentant une HIV. Les résultats diffèrent en fonction de l’agent fibrinolytique utilisé: l’activateur tissulaire du plasminogène (tPA) ne paraissait pas bénéfique, contrairement à l’urokinase. Cette différence pourrait être liée aux propriétés toxiques du tPA, ce que nous avons alors testé dans un modèle d’HIV. Nous avons démontré que le tPA, contrairement à l’Urokinase, présentait des propriétés excitotoxiques et pro-inflammatoires, conduisant à un devenir fonctionnel moins bon. Le tPA est néfaste en augmentant la transmission dépendante des récepteurs de type N-Methyl-D-Aspartate (NMDA). Lors d’une HIC, le tPA est surexprimé pour permettre la lyse de l’hématome, mais pourrait être toxique. Nous avons traité des animaux présentant une HIC avec un anticorps inhibant la fixation du tPA sur le récepteur NMDA, ce qui diminuait l’inflammation, la mort neuronale et améliorait le devenir neurologique. L’IRM est la modalité d’imagerie de choix pour différencier un AVC ischémique et hémorragique. De nombreux patients présentant un AVC sont traités par oxygénothérapie. Or l’oxygène modifie le signal IRM. Nous avons montré qu’une oxygénothérapie faisait disparaitre les images d’HIC en T2* chez la souris. Ce phénomène constitue un piège diagnostique, mais peut-être utilisé pour sensibiliser les techniques d’imagerie moléculaire ou de perfusion.

Spontaneous intracerebral hemorrhages (ICH) are a severe form of stroke. ICH might be associated with intraventricular hemorrhage (IVH). In a meta-analysis of clinical trials, we have shown that the injection of a fibrinolytic agent within the ventricles improves the outcome of patients with severe IVH. However, the results depend on the fibrinolytic agent used: tissue plasminogen activator (tPA) appeared as not beneficial, whereas Urokinase was. This difference could be due to the neurotoxic properties of tPA, which we investigated then in a murine model of IVH. When comparing both fibrinolytic agents, we found that, unlike Urokinase, tPA increased neuronal death and inflammation, resulting in a neurological outcome worse than after treatment with Urokinase. TPA is noxious by promoting NMDA-mediated glutamatergic neurotransmission. Accordingly, since ICH induces an overexpression of tPA in an intend of hematoma clearance, this endogenous tPA could also have toxic action via its effect on NMDA receptors. We have treated rats suffering from an ICH with an antibody inhibiting the interaction between tPA and NMDA receptors. This strategy decreased neuronal death and inflammation around the hematoma, resulting in a better functional outcome. MRI is the imaging modality of choice for stroke diagnosis, especially to differentiate hemorrhagic and ischemic cases. Many stroke patients are treated by oxygen therapy. But oxygen alters MRI signals. In mice, we found that T2* evidence of ICH disappear under oxygen therapy. This could lead to wrong diagnoses, but we have also shown that this phenomenon might be helpful in improving the sensitivity of PWI or molecular imaging.