Rôle des programmes épigénétiques dans la régulation de l'identité des cellules souches cancéreuses mammaires

Role of epigenetic programs in the regulation of breast cancer stem cells identity

• Auteur / Autrice : Rita El Helou
• Direction : Emmanuelle Charafe-Jauffret, Christophe Ginestier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pathologie humaine. oncologie
• Date : Soutenance le 25/09/2015
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM)
• Jury : Président / Présidente : François Bertucci
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Emmanuelle Charafe-Jauffret, Christophe Ginestier, François Bertucci, Julie Pannequin, Thierry Virolle, Guillaume Pinna
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Julie Pannequin, Thierry Virolle

Mots clés

Mots clés contrôlés

microARN

Cellules souches tumorales

physiologie

Méthylation de l'ADN

Transformation cellulaire néoplasique

génétique

Différenciation cellulaire

métabolisme

Tumeurs du sein

Mots clés libres

Cellules souches cancéreuses

Cancer du sein

Méthylation de l'ADN

MicroARN

Cancer

Cancer stem cells

Breast cancer

DNA methylation

MicroRNA

Cancer

Résumé

L'hétérogénéité tumorale observée dans le cancer du sein est à l'origine des échecs cliniques malgré un important arsenal thérapeutique. Cette hétérogénéité est expliquée par la présence, au sein de la tumeur d'une population minoritaire de cellules, les cellules souches cancéreuses (CSC). Ces CSC sont responsables des résistances aux traitements conventionnelles entrainant des rechutes et des métastases. Un meilleur décryptage des programmes régulant les propriétés cardinales de ces cellules, autorenouvellement et différenciation, est une étape cruciale pour le développement de nouvelles thérapies. L'identité des CSC est régulée par des mécanismes épigénétiques. Les travaux de cette thèse se sont intéressés à l'étude de deux mécanismes épigénétique: la méthylation de l'ADN et les microARNs. Nous avons d'abord identifié une signature de 68 régions hypométhylées dans les CSC. Cette signature présentait un enrichissement de la voie TGF-ß et avait un impact pronostic sur la survie des patientes. Nous nous sommes ensuite intéressés à la régulation des CSC par les miARNs. Nous avons identifié miR-600, un microARN bimodal, régulant la balance autorenouvellement-différenciation. miR-600 régule la voie Wnt, via SCD1. L'identification de l'axe miR-600/SCD1/Wnt ouvre une nouvelle perspective thérapeutique pour cibler les CSC. Nos travaux ont décryptés de nouveaux programmes épigénétiques régulantl'identité le destin des CSC mammaires. Ces travaux pourront être le terreau du développement de nouvelles approches thérapeutiques pour traiter le cancer du sien.

Tumor heterogeneity observed in breast cancer is the main cause of clinical failures despite a significant therapeutic arsenal. This heterogeneity is explained by the presence of a minority population of cells, the cancer stem cells (CSC). CSC are resistant to conventional therapies causing relapse and metastasis. Deciphering programs regulating the cardinal properties of these cells, self-renewal and differentiation, is a crucial step for the development of new therapies. The identity of CSC is regulated by epigenetic mechanisms. The work of this thesis focused on the study of two epigenetic mechanisms: DNA methylation and microRNAs. We first identified a signature of 68 regions hypomethylated in CSC. This signature showed an enrichment of the TGF-ß pathway and had a prognostic impact on patient survival. We then were interested in the regulation of CSC by miRNAs. We identified miR-600, a bimodal microRNAs, regulating the self-renewal-differentiation balance. MiR-600 regulates Wnt pathway via SCD1. The identification of the miR-600/SCD1/Wnt axis opens a new therapeutic perspective to target CSCs. Our work deciphered epigenetic programs, regulating breast CSC-fate and open new perspective to improve breast cancer care.