Rôle du canal sodique NaV1.5 et de la sous-unité auxiliaire β4 dans l’invasivité des cellules cancéreuses mammaires in vitro et in vivo

Role of voltage-gated sodium channel NaV1.5 and β4 auxiliary subunit in the in vitro and in vivo breast cancer cells invasiveness

• Auteur / Autrice : Virginie Driffort
• Direction : Philippe Bougnoux, Pierre Besson
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la Vie et de la Santé
• Date : Soutenance le 24/11/2014
• Etablissement(s) : Tours
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Nutrition, croissance et cancer (Tours)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Yves Le Guennec
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Philippe Bougnoux, Pierre Besson, Jean-Yves Le Guennec, Mathieu Gautier, Pascale Guicheney, Sébastien Roger, Fabien Van Coppenolle
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Mathieu Gautier, Pascale Guicheney

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules cancéreuses

Cancer -- Caractère envahissant

Métastases

Cancer du sein

Canaux sodiques

Mots clés libres

Canaux sodiques dépendants du voltage

Sous-unité auxiliaire β4

Matrice extracellulaire

Invasivité extracellulaire in vitro

Métastases

Voltage-gated sodium channels

Auxiliary β4 subunit

Extracellular matrix

In vitro invasiveness

Metastasis

Résumé

L’expression anormale du canal sodique Nav1.5 dans le cancer du sein est corrélée au développement métastatique et à une mortalité augmentée. Le canal Nav1.5 est localisé dans les invadopodes des cellules cancéreuses mammaires humaines MDA-MB-231 et augmente leur activité protéolytique par une modulation allostérique de l’échangeur NHE-1 et l’activation de protéases acides. In vivo, dans un modèle de xénogreffe sur souris NMRI nude, l’expression de Nav1.5 potentialise la colonisation des poumons par les cellules cancéreuses mammaires humaines. Cette colonisation métastatique est inhibée par un traitement à la ranolazine, un inhibiteur pharmacologique des canaux Nav1.5. La sous-unité β4, auxiliaire des canaux Nav, voit son expression diminuer au cours de la progression cancéreuse, ce qui est associé in vitro à une augmentation de l’invasivité cellulaire. Cette augmentation d’invasivité semble indépendante du canal Nav1.5 et pourrait être associée à une transition des cellules vers un phénotype amiboïde. En conclusion, l’expression de Nav1.5 et la perte d’expression de β4 semblent jouer des rôles complémentaires dans l’invasivité des cellules cancéreuses.

The abnormal expression of sodium channel Nav1.5 in breast cancer is correlated with metastatic development and an increased mortality. The Nav1.5 channel is located in invadopodia in human breast cancer cells MDA-MB-231, where it increases proteolytic activity by allosteric modulation of exchanger NHE-1 and activation of acidic proteases. In vivo, in a xenograft model in nude NMRI mice, the expression of Nav1.5 potentiates lung colonization by human breast cancer cells. Metastatic colonization is inhibited by treatment with ranolazine, a pharmacological inhibitor of Nav1.5. The β4 subunit, an auxiliary subunit of Nav channels, is expressed at low levels or lost when tumors are more aggressive, and its suppression in vitro increases celI invasiveness. This increase seems to be independent of Nav1.5 and could be associated with the transition of cells to an amoeboid phenotype. In conclusion, Nav1.5 expression and the loss of β4 expression seem to play complementary roles in the invasiveness of cancer cells.