A genome-wide characterization of Mof or Tip60 containing complexes in mouse embryonic stem cells

par Sarina Ravens

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Laszlo Tora.

Le président du jury était Robert Schneider.

Les rapporteurs étaient Matthieu Gérard, Tilman Borggrefe.

  • Titre traduit

    L'analyse génomique des complexes contenant les acétyltransférases Mof ou Tip60 révèle des fonctions à la fois redondantes mais aussi spécifiques dans les cellules souches embryonnaire de souris


  • Résumé

    L’acétylation des histones est associée à une activation transcriptionnelle. Cette acétylation est mise en place par des histone acétyltransférases (HATs) qui sont le plus souvent les sous-unités catalytiques de complexes multiprotéiques. Mon travail concerne plus particulièrement deux complexes contenant l’acétyltransférase Mof, MSL et NSL, ainsi que le complexe HAT Tip60-p400 dans les cellules souches embryonnaires de souris (mESCs). Nos analyses de localistaion sur l’ensemble du génome par ChIP-seq indiquent que MSL, NSL et Tip60-p400 se lient aux gènes activement transcrits et agissent comme des co-activateurs transcriptionnels majeurs dans les mESCs. MSL, NSL et Tip60-p400 ont des rôles à la fois chevauchants mais aussi distincts dans la régulation transcriptionnelle dans les mESCs. Chaque complexe présent un profil distinct de liaison à la chromatine. NSL lie principalement des gènes de ménage. MSL et Tip60-p400 sont également présent les gènes impliqués dans le développement. MSL est directement impliqué dans l’augmentation de l’expression de ces gènes au cours de la différenciation des mESCs.


  • Résumé

    Histone acetylation is involved in transcriptional activation of genes and is carried out by histone acetyltransferases (HATs), which are part of molecular protein complexes. This study focuses on the genome-wide role of Mof-containing MSL and NSL complexes and the Tip60-p400 complex in mouse embryonic stem cells (mESCs). I have analysed these complexes by ChIP-seq, shRNA knockdown and biochemical approaches. The genome-wide binding studies show that NSL, MSL and Tip60-p400 have a global overlap at promoters, but also bind to specific gene sets. There distinct binding profiles propose distinct roles in transcriptional regulation. MSL is the main H4K16 acetylase in mESCs.NSL binds mainly to housekeeping genes, whereas MSL and Tip60 are also present at developmental genes. Importantly, these developmental genes are directly regulated by MSL during cellular differentiation.

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