Conception et synthèse de nouvelles classes d’iminosucres d’intérêt biologique : ingénierie click pour des systèmes multivalents

Conception and synthesis of original iminosugars of biological interest : click engineering for multivalent systems

• Auteur / Autrice : Mathieu Lepage
• Direction : Philippe Compain
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 31/10/2014
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de chimie moléculaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Patrick Pale
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Frédéric Taran, Stéphane Vincent

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chimie click

Clusters (chimie)

Inhibiteurs

Glycosidases

Glucides

Mots clés libres

Iminosucres

Effet de cluster

Charpentes

Chimie click

CuAAC

Approche modulaire

Cyclopeptoïdes

Inhibition de glycosidase

Iminosugars

Cluster effect

Scaffolds

Click chemistry

CuAAC

Modular approach

Cyclopeptoid

Glycosidase inhibition

Résumé

Des résultats récents ont montré les premières preuves d’un effet multivalent puissant des iminosucres sur l’inhibition des glycosidases, avec des gains d’affinité allant jusqu’à 10000. Afin de comprendre les différentes caractéristiques de cet « effet de cluster » et d’en poursuivre l’optimisation, de nouvelles charpentes doivent être conçues. Le premier axe de recherche a donc consisté en la mise au point d’un ensemble de techniques d’ingénierie « click » pour la synthèse de systèmes multivalents, avec le développement d’une stratégie Sweet LEGO®. Cette approche permettrait un accès simple à une grande variété de néocyclodextrines préfonctionnalisées. Le second axe a consisté en une étude de relation structure-activité autour de charpentes moléculaires polyalcynes utilisées pour préparer de nouveaux clusters par chimie « click ». Une partie des clusters a été préparée en utilisant de nouvelles charpentes cyclopeptoïdes. Ils ont permis de poursuivre l’optimisation de l’effet multivalent des iminosucres sur l’inhibition de glycosidases. En particulier, un composé portant 30 ligands a montré le meilleur effet multivalent connu sur une enzyme modèle.

Recent reports have demonstrated the first pieces of evidence of a strong multivalent effect in glycosidase inhibition by iminosugars, with affinity enhancements close to 10000. In order to understand the different parameters of this “cluster effect” and to continue its optimization, new scaffolds must be designed. The first research topic was thus to develop a set of « Click » Chemistry engineering techniques for the synthesis of multivalent systems, with the development of a Sweet LEGO® strategy. In the end, it would allow an easy access to a broad range of prefunctionalized neocyclodextrins. The second research topic consisted in a structure-activity relationship study by varying the molecular polyalkyne scaffold used for the preparation of new clusters by way of « Click » Chemistry. They allowed to investigate the specific features of the iminosugar cluster effect in the inhibition of glycosidases. In particular, a compound of unprecedented valency bearing 30 iminosugar units demonstrated an unprecedented dramatic affinity enhancement for the inhibition of a model enzyme (Jack bean alpha-mannosidase).