Impact de l’enzyme Interleukin-4 induced gene 1 (IL4I1) sur les populations lymphocytaires T régulatrices

Interleukin-4 induced gene 1 (IL4I1) enzyme impact on regulatory T lymphocyte populations

• Auteur / Autrice : Céline Cousin
• Direction : Flavia Castellano, Valérie Molinier-Frenkel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 23/05/2014
• Etablissement(s) : Paris Est
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Créteil ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Mondor de Recherche Biomédicale (Créteil)
• Jury : Président / Présidente : Philippe Gaulard
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Franck Pagès, Eliane Piaggio
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Olivier Adotevi, Christine Ménétrier-Caux

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lymphocytes T régulateurs

Mots clés libres

Immunosuppression

Enzyme immunosuppressive

Lymphocyte T régulateur

Mtor

Immunométabolisme

Immunosuppression

Immunosuppressive enzyme

Regulatory T lymphocytes

Mtor

Immunometabolism

Résumé

Les travaux de l'équipe ont permis de montrer qu'IL4I1 est une L-amino acide oxydase sécrétée par les cellules d'origine myéloïde dégradant la phénylalanine en H2O2, NH3 et phénylpyruvate. Elle est fortement exprimée au sein des tumeurs humaines et facilite l'échappement tumoral dans un modèle de mélanome murin. Cette enzyme inhibe l'expression de la chaîne ζ du TCR ainsi que la prolifération des lymphocytes T effecteurs/mémoires via la production d'H2O2. IL4I1 appartient donc à une famille d'enzymes régulatrices des réponses immunitaires impliquées dans la défaillance de la réponse anti-tumorale.Au cours de ma thèse, j'ai montré qu'IL4I1 induit la différenciation des lymphocytes T CD4+ naïfs conventionnels en cellules CD25fortFoxP3+ chez l'Homme et la souris. Ces cellules exercent une action suppressive in vitro équivalente à celle de cellules régulatrices obtenues sans IL4I1 et leur phénotype est similaire. La promotion de la différenciation Treg par IL4I1 a pu être observée dans différentes conditions in vitro et s'avère particulièrement importante lorsque les cellules sont cultivées sans ajout d'IL2 et de TGFβ. Le mécanisme impliqué reposerait en partie sur la consommation de Phe par l'activité enzymatique qui serait responsable de l'inhibition de la voie mTORC1 observée.En conclusion, nous avons démontré un nouveau rôle d'IL4I1 sur les lymphocytes T. Ainsi, en inhibant la prolifération des lymphocytes T et en induisant la polarisation Treg, IL4I1 pourrait jouer un rôle important dans l'échappement tumoral. IL4I1 étant sécrétée et peu exprimée à l'état physiologique, elle pourrait être la cible de traitements adjuvants dans le cancer.

Our team has shown that IL4I1 is a secreted L-amino acid oxidase which degrades phenylalanine into H2O2, NH3 and phenylpyruvate.. This enzyme is produced by myeloid cells and expressed within human cancers. IL4I1 expression facilitates tumor growth in a mouse model. IL4I1 inhibits TCRζ chain expression and T lymphocyte proliferation via H2O2 production. Therefore IL4I1 belongs to a family of enzymes endowed with immune regulatory functions involved in the anti-tumor response failure.During my PhD, I showed that IL4I1 induces CD25highFoxP3+ cells differentiation from conventional naïve CD4+ T cells, both in humans and mice in vitro systems. These cells exert similar in vitro suppressive activity than those obtained without IL4I1 with a similar phenotype. Treg differentiation promotion by L4I1 is observed in various in vitro conditions and is particularly important when cells are cultured without addition of IL2 and TGFβ. The involved mechanism would partially depend on the phenylalanine consumption by the enzymatic activity which would be responsible for the mTORC1 pathway inhibition observed.In conclusion, we have demonstrated a new mechanism of IL4I1 action on T lymphocytes. Thus, by inhibiting T lymphocytes proliferation and by inducing Treg polarization, IL4I1 could play an important role in tumor escape. Since IL4I1 is secreted and weakly expressed under physiological conditions, it could be the target of adjuvant therapy in cancer.